Choroideremia

.

Această imagine este o fotografie de fond de ochi a unui pacient cu codoidermie avansată. Observați absența difuză a retinei, a RPE și a coroidei, cu o mică insulă de coroidă și retină rămasă în fovea.

Coroideremia este recunoscută prin următoarele coduri conform nomenclaturii Clasificării Internaționale a Bolilor (ICD):

ICD-9: 363.55

ICD-10: H31.21

Înregistrarea OMIM # 303100

Boala

Coroideremia este o distrofie corioretinală legată de X, caracterizată prin degenerarea difuză și progresivă a epiteliului pigmentar al retinei (RPE), a fotoreceptorilor și a coriocapilarelor. Este cauzată de o mutație în gena CHM și face obiectul unor cercetări fundamentale și clinice interesante. Terapia genică prin vectori virali s-a dovedit a fi promițătoare la început în posibilul tratament al acestei boli orbitoare.

Historie

Ludwig Mauthner (13 aprilie 1840 – 20 octombrie 1894) a fost un neuroanatomist și oftalmolog austriac. El a fost primul care a descris coroideremia în 1872.

Coroideremia a fost descrisă pentru prima dată în 1872 de Ludwig Mauthnuer, un oftalmolog austriac. Inițial, s-a crezut că este o anomalie de dezvoltare, similară unui colobom coroidian, din cauza lipsei aproape totale a vaselor coroidiene. În urma observării unor cazuri mai puțin extreme, a devenit evidentă natura progresivă a bolii. O legătură legată de X a fost propusă în 1942, dar abia în 1990 a fost clonată gena specifică. Gena CHM a fost una dintre primele gene care au fost identificate prin clonare pozițională și a fost una dintre primele gene care a fost stabilită ca fiind cauza unei degenerescențe retiniene moștenite. De la începutul anilor 1990, au fost descoperite peste 106 variații patogene ale genei CHM. Cele mai interesante evoluții au avut loc în ultimii câțiva ani, odată cu dezvoltarea vectorilor virali concepuți pentru a înlocui gena CHM mutantă.

Definiții

Coroideremia își trage numele de la pierderea aproape completă a retinei, coroidei și a RPE care duce la expunerea sclera albă subiacentă. Este derivat din „choroideremie”, care se crede că este o combinație a cuvântului grecesc antic „eremia”, care înseamnă pământ sterp sau deșert, și „chorion”, care în greaca veche înseamnă piele.

Epidemiologie

Coroideremia este o distrofie corioretinală rară care se estimează că afectează între 1 la 50.000 și 1 la 100.000 de indivizi. Bărbații sunt predominant afectați datorită etiologiei sale legate de X, dar femeile pot fi purtătoare asimptomatice sau rareori pot fi și ele afectate de distrofie. Nordul Finlandei are cea mai mare prevalență raportată. Se crede că există mai mult de 500 de bărbați afectați în Regatul Unit și aproximativ 3000 în întreaga Europă.

Genetică

Coroideremia se datorează diferitelor mutații care implică gena CHM, care este localizată pe cromozomul Xq21.2, și este moștenită într-o manieră recesivă legată de X. Gena se întinde pe 186.382 pb, iar ARNm este alcătuit din 15 exoni și are o lungime de 5442 pb. Cadrul de citire deschis este de 1.962 pb și produce o proteină cu o lungime de 653 de aminoacizi (95 kDa). Au fost identificate o sută șase variante patogene în gena CHM. A fost descoperită o varietate de mutații care implică gena CHM, inclusiv deleții, inserții, duplicații, translocații, mutații fără sens, mutații de tip „splice-site”, mutații de tip „frameshift” și mutații de tip „missense”.

Fiziologie și patologie

Rolul lui REP-1 în ciclul Rab (A) Proteinele Rab nou sintetizate sunt transportate de către proteinele de escortă Rab (REP) către geranilgeranil transferazele geranilice. (B) Factorii de schimb de guanină (GEF) transformă proteina Rab asociată cu membrana în starea sa activă. (C) Proteinele de activare a GTPazei (GAP) promovează o hidroliză eficientă a GTP, ceea ce duce la o stare inactivă a proteinei Rab. (D) Inhibitorii de disociere a GDP (GDI) extrag Rab inactivă legată de GDP din membrană. (E) Factorii de dislocare GDI (GDF) eliberează proteina Rab din GDI și ajută la reorientarea și reintroducerea Rab în membrana corespunzătoare

Gena CHM codifică pentru proteina de escortă Rab-1 (REP-1). REP-1 este una dintre cele două proteine de escortă Rab, ambele fiind prezente în tot corpul. REP-1 este implicată într-un sistem complex de trafic intracelular al diferitelor structuri legate de membrane lipidice. Aceste structuri veziculare sunt ghidate de proteine de legare a GTP (proteine Rab). Pentru ca proteinele Rab să fie conectate la membrana lipidică și să permită traficul intracelular, acestea trebuie să fie prenilate, ceea ce reprezintă adăugarea de grupe geranilgeranil la o moleculă. Proteinele REP-1 contribuie la acest proces prin aducerea proteinelor Rab la complexul Rab geranilgeraniltransferază (GGTază), unde are loc prenilarea. REP-1 facilitează, de asemenea, transferul proteinei Rab prenilate la locația sa țintă. Fără această escortă, Rab prenilată ar suferi o inactivare. Figura din stânga demonstrează rolul REP în ciclul Rab.

Mutațiile în gena CHM creează defecte în REP-1. Acest lucru duce la un trafic vezicular intracelular necorespunzător și se crede că afectează transportul proteinelor de la aparatul Golgi la segmentele exterioare din fotoreceptori, precum și afectarea fagocitozei și degradării segmentelor exterioare vărsate de către celulele RPE.

Au fost descrise multiple tipuri de mutații ale genei CHM, dar niciun tip special de mutație nu a fost asociat cu un prognostic mai rău sau mai bun. Această lipsă de variabilitate fenotipică nu este în întregime surprinzătoare în condițiile în care majoritatea mutațiilor descrise prezintă o lipsă aproape universală de expresie a proteinei REP-1. Variațiile în severitatea bolii trebuie să se datoreze altor factori decât mutația de bază.

Localizarea anatomică specifică a degenerării patologice inițiale rămâne controversată. Unele studii au sugerat că patologia primară în coroideremie rezidă în RPE, urmată de degenerarea stratului fotoreceptorilor și a coroidei. Alții au sugerat că patologia primară se dezvoltă în fotoreceptori, cu pierderea ulterioară a RPE și a coriocapilarelor. În cele din urmă, alte examinări au sugerat o pierdere independentă a fotoreceptorilor și a EPR urmată de degenerarea coroidei. Un studiu histopatologic recent a constatat o componentă inflamatorie a procesului de boală împreună cu o glioză proeminentă, glioza fiind probabil un eveniment secundar.

Diagnostic

Coroideremia devine simptomatică în prima decadă a copilăriei odată cu dezvoltarea nyctalopiei. Apoi progresează spre pierderea vederii periferice în adolescență, cu economisirea vederii centrale și menținerea unei acuități vizuale bune până în deceniul cinci-șapte al vieții. În jurul celui de-al cincilea deceniu de viață, majoritatea pacienților dezvoltă o deteriorare rapidă a vederii centrale. Vederea culorilor se pierde pe măsură ce are loc degenerarea maculei și poate apărea înainte de pierderea acuității vizuale. Variația fenotipică în cadrul unei familii poate fi izbitoare, unii bărbați afectați fiind semnificativ mai puțin afectați decât alți bărbați. Purtătorii, în cea mai mare parte, sunt asimptomatici și chiar și atunci când femeile purtătoare sunt simptomatice, boala lor este mai puțin severă decât cea a urmașilor lor de sex masculin.

Examinarea fondului de ochi

La examinarea fondului de ochi, cea mai timpurie manifestare este o aglomerare de pigment răspândită la nivelul RPE, care este distinctă de aglomerarea caracteristică de pigment perivascular osos-spiculară observată în retinita pigmentară. Ulterior, pacienții dezvoltă regiuni bine definite de atrofie cu scleră vizibilă dedesubt și vase coroidiene mari, cel mai frecvent în regiunea postexcorială, chiar în afara arcadelor vasculare. Aceste zone de atrofie avansează centripetral și se găsesc, de asemenea, într-o manieră peripapilară și parapapilară (A se vedea imaginea de mai jos). O insulă de țesut foveal poate persista până în stadii mai avansate ale bolii, când vederea centrală și coloristică devin afectate de atrofia foveală. Pacienții au păstrat vasele de sânge coroidale mai mari și vasele retiniene cu aspect normal. În plus, coroideremia nu prezintă atrofie optică, spre deosebire de paloarea ceroasă a discurilor optice observată în retinita pigmentară. Pacienții purtători pot prezenta modificări ușoare ale RPE, iar în cazurile severe, degenerare peticulară a RPE și zone de atrofie. Această variabilitate fenotipică la purtători se datorează lyonizării, în care o copie a cromozomului X este redusă la tăcere în mod aleatoriu la începutul embriogenezei. Alte constatări oculare asociate includ 31% dintre pacienți care dezvoltă cataractă subcapsulară posterioară și un risc mic de edem macular sau neovascularizare coroidiană.

Această imagine este o fotografie de fond de ochi a unui pacient cu coroideremie avansată. Observați o insulă de fovea rămasă, înconjurată de atrofia generalizată a retinei neurosenzoriale, a epiteliului pigmentat retinian și a coroidei.

Angiografie cu fluoresceină

La angiografia cu fluoresceină, zonele festonate de coriocapilare lipsă apar hipofluorescente alături de zonele hiperfluorescente strălucitoare de coriocapilare perfuzate (Vezi imaginea de mai jos). Deși nu este o caracteristică comună, se poate dezvolta o neovascularizare coroidiană secundară coroideremiei, ceea ce duce la scurgeri caracteristice neovascularizării.

Această imagine este o imagine angiografică cu fluoresceină în faza venoasă laminară timpurie care demonstrează o insulă neregulată de hiperfluorescență în fovea înconjurată de o absență generalizată de coriocapilare, epiteliu pigmentat retinian și retină.

Autofluorescența fundus

Autofluorescența fundus poate prezenta o pierdere timpurie a autofluorescenței periferice cu o pierdere centripetă ulterioară. Marginile festonate de demarcație sunt ascuțite și pot clarifica zonele din fundus care sunt afectate și care nu sunt aparente la examinarea fundului de ochi (A se vedea imaginile de mai jos). Hipoautofluorescența din zonele neatrofice poate precede moartea celulelor fotoreceptoare, iar cantitatea de hipoautofluorescență poate ajuta la prezicerea activității bolii și la identificarea pacienților care suferă o degenerare mai rapidă. O autofluorescență pătată poate fi observată într-o maculă altfel neafectată atât la bărbații afectați, cât și la purtători.

Această imagine autofluorescentă a fundului de ochi este a unei femei purtătoare de coroideremie. Lionizarea întâlnită în cazul acestei boli poate fi observată cu distribuția peticită a zonelor atrofice.

Această figură este o fotografie de fund de ochi (A) și autofluorescența de fund de ochi asociată (C) a unui pacient cu coroideremie. Observați caracterizarea mai bună a retinei bolnave și sănătoase pe autofluorescența fundului de ochi, care nu este la fel de evidentă ca pe fotografia fundului de ochi. Imaginea B a fost realizată în retromode, iar imaginea D este o imagine NIR-AF.

Electroretinografia

Electroretinografia este anormală la începutul evoluției bolii, cu o componentă scotopică redusă înainte de cea fotopică. Aceasta se stinge până la jumătatea vieții. Purtătorii au, în general, un model ERG normal, dar purtătorii simptomatici pot dezvolta modificări minore, în special un răspuns subnormal la flicker de 30 Hz pe ERG în câmp complet sau o creștere difuză a pragurilor de 650 nm adaptate la întuneric.

Tomografia în coerență optică

Tomografia în coerență optică demonstrează conservarea straturilor interne ale retinei pe tot parcursul procesului bolii. Pacienții tind să aibă o mică creștere a grosimii centrale a retinei la începutul evoluției bolii, atunci când acuitatea vizuală este normală, dar în cele din urmă dezvoltă o subțiere progresivă subfoveală a retinei pe măsură ce acuitatea vizuală scade. OCT poate demonstra o reducere a grosimii coroidale subfoveale. Pe măsură ce boala avansează, pacienții dezvoltă adesea tubulații retiniene în straturile nucleare externe și microchisturi retiniene interne. Un studiu a arătat că 62,5 % dintre pacienți au prezentat un anumit grad de edem macular cistoid pe OCT.

Câmp vizual

Pierderea câmpului vizual este în concordanță cu localizarea degenerării corioretinei. Cea mai timpurie modificare a câmpului este o pierdere peticită a vederii periferice medii. Atrofia progresivă, peticită, poate duce la scotome neregulate și, în cele din urmă, la pierderea aproape completă a vederii centrale și periferice. În boala avansată pot rămâne mici insule de vedere în fovea și lumina poate fi percepută în periferia îndepărtată.

Angiografia OCT

Angiografia OCT este o extensie funcțională neinvazivă a OCT pentru vizualizarea microvasculaturii retiniene și coroidiene. Cazurile avansate de coroideremie pot duce la distorsionarea retinei neurosenzoriale, a RPE și a coriocapilarelor, ceea ce poate complica interpretarea atât a FA, cât și a OCT. Patel et al. au demonstrat utilizarea angiografiei OCT în caracterizarea și cuantificarea CNV la un pacient cu coroideremie. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a clarifica rolul acestei noi tehnologii în managementul coroideremiei.

Diagnostic diferențial cu caracteristici definitorii

• Atrofia giratorie: Coroidetemia în stadii incipiente poate mima atrofia giratorie a retinei și coroidei. Examinarea fundului de ochi al membrilor familiei, prezentarea precoce și modelul de moștenire legat de X sunt caracteristici importante pentru a diferenția clinic coroideremia de atrofia girată. Autosomal recesiv, zone festoneate bine delimitate de atrofie corioretinală, nictalopie în deceniul doi-trei, hiperornitinemie sistemică, miopie și cataractă precoce
• Retinită pigmentară: Paloare a discului ceros, degenerescență periferică de tip spiculeț osos RPE, atenuare arteriolară retiniană
• Degenerescență miopică: Absența nyctalopiei, fond de ochi teselat, fisuri de lac, atrofie difuză, atrofie peticulară, stafilom posterior, lungime axială mare, atrofie maculară, vase îndreptate și întinse, rate ridicate de neovascularizare coroidiană, semilună atrofică peripapilară temporală, hemoragii și înclinare a discului optic
• Albinism ocular: Nistagmus infantil, transluciditatea irisului, hipopigmentare substanțială a fundului de ochi, hipoplazie foveală, proiecție aberantă a căilor optice asociată cu asimetrie a răspunsurilor corticale la testele de potențial evocat vizual
• Sindromul Usher tip 1: Autosomal recesiv, retinopatie pigmentară, surditate congenitală, dezechilibru din cauza disfuncției vestibulare
• Toxicitate retiniană a clorhidratului de tioridazină: Antecedente de utilizare a medicamentelor, pierderea vederii nocturne, scăderea amplitudinilor ERG, acumularea de aglomerări fine sau grosiere de pigment, atrofia geografică a RPE și coriocapilară
• Distrofia cristalină Bietti: Autosomal recesivă, depozite corneene, depozite cristaline alb-gălbui la nivelul retinei, atrofie progresivă a RPE, pierderea coriocapilarelor, nictalopie progresivă, constricție a câmpului vizual, orbire legală în deceniile a cincea sau a șasea de viață

Aceasta este o fotografie de fond de ochi a unui pacient cu atrofie giratorie. Observați hiperpigmentarea RPE rămasă, în comparație cu coroideremia.	Aceasta este o fotografie de fond de ochi a unui pacient cu retinită pigmentară. Observați aglomerarea pigmentului din osul-spicule și paloarea nervului optic care diferențiază această boală de coroideremie.	Această imagine este o fotografie de fond de ochi a unui pacient cu degenerescență miopică. Observați implicarea centrului maculei, care este afectată mai devreme în degenerescența miopică decât în coroideremie.	Aceasta este o imagine de fond de ochi a unui pacient cu albinism ocular. Observați absența difuză a pigmentării, în comparație cu pierderea peticulară, în formă de solzi, a pigmentării în coroideremie.

Test de laborator

Diagnosticul de coroideremie poate fi sugerat de rezultatele caracteristice ale fundului de ochi și de istoricul familial. Acesta poate fi confirmat prin testare genetică directă sau prin analiza imunoblot cu anticorp anti-REP-1. Confirmarea este justificată din cauza variației fenotipice și a suprapunerii clinice cu alte afecțiuni, cu o posibilă relevanță terapeutică și prognostică dacă se face un diagnostic alternativ.

Terapii de investigare

Transmiterea genei prin intermediul vectorului viral Adeno-Associated Virus Subtype 2

Bazele

Succesul recent în tratamentul amaurozei congenitale Leber a adus speranța dezvoltării unei terapii de succes pentru coroideremie. Deoarece coroideremia este o boală genetică și este cauzată de o mutație a unei gene, este un candidat promițător pentru o terapie genică de succes.

Terapiile investigaționale recente s-au concentrat pe înlocuirea genei defecte prin intermediul vectorilor virali. Virusul adeno-asociat de subtip 2 (AAV2) a prezentat un interes deosebit în cercetarea oftalmologică datorită afinității sale pentru fotoreceptorii de primate și RPE. Acest subtip de virusuri adeno-asociate are, de asemenea, avantajul de a fi bine caracterizat într-o serie de modele animale. Cantitatea de material genetic care poate fi transmisă de un virus este limitată de capacitatea de împachetare a vectorului, astfel încât dimensiunea genei care urmează să fie înlocuită este importantă. Limita vectorilor AAV este estimată la aproximativ 5kb pentru ADN monocatenar, care este mult mai mare decât secvența codificatoare de aproximativ 1,9kb a genei REP-1.

Principal înainte de tratamentul experimental la om, înlocuirea genei REP-1 a fost investigată mai întâi la șoareci. Înlocuirea REP-1 prin intermediul vectorului AAV2 s-a dovedit a fi fezabilă de către Tamolchova et al. În plus, aceștia au demonstrat o îmbunătățire a răspunsurilor ERG la șoareci în urma injecțiilor subretiniene ale vectorului viral proiectat.

Într-un studiu clinic recent, multicentric, de fază 1/2, șase pacienți de sex masculin au primit AAV.REP1. Tehnicile chirurgicale și rezultatele sunt discutate mai jos.

Tehnica chirurgicală

Vectori virali din acest studiu au fost plasați subretinian. Primul pas în procedura chirurgicală a fost detașarea retinei țintă cu ajutorul unei soluții saline echilibrate injectate printr-o canulă de teflon 41G. Odată detașată, un volum fix (0,1mL) de 1×1010 particule de genom AAV2.REP1 a fost injectat în spațiul subretinian la 5 din 6 pacienți. La cel de-al șaselea pacient, a fost injectată o doză de 6×109. Injectarea de particule virale a dus la extinderea dezlipsei la toți pacienții. Al șaselea pacient a fost injectat cu o doză mai mică de particule virale din cauza dificultății de a crea o detașare la acest pacient și a îngrijorării legate de întinderea fasciculului papilomacular.

Rezultate

La șase luni, modificarea medie a literelor ETDRS a fost de +3,8 litere la ochii tratați în comparație cu +1,5 litere la ochii de control. Analiza statistică nu a fost publicată în acest studiu din cauza dimensiunii mici a eșantionului. Pacientul 1 a avut o îmbunătățire de +21 de litere și pacientul 4 a avut o îmbunătățire de +11 litere, ceilalți pacienți având o pierdere marginală a acuității vizuale. La microperimetrie, s-a observat o creștere medie a sensibilității retinei în ceea ce privește cel mai slab stimul văzut, sensibilitatea medie a retinei și numărul total de puncte de testare văzute, în contrast cu o reducere a tuturor acestor parametri în ochiul contralateral al pacientului. În ceea ce privește siguranța, nu a fost observat niciun răspuns imunitar la particulele virale injectate. Doi pacienți au prezentat o ușoară distorsiune a vederii centrale, care s-a rezolvat la 6 luni. Toți pacienții au avut o progresie subclinică a opacifierii cristalinului, așa cum era de așteptat în urma vitrectomiei. Nu au fost raportate evenimente adverse sistemice sau oculare grave.

La 3,5 ani, pacienții care au avut o îmbunătățire inițială a acuității vizuale au menținut această acuitate vizuală. Alți trei pacienți nu au avut o schimbare semnificativă a acuității vizuale și un pacient a avut un declin al vederii. Pacientul care a avut un declin al vederii a fost pacientul căruia i s-a injectat o doză totală mai mică de vector.

Aceste studii sunt promițătoare, deoarece arată fezabilitatea și tolerabilitatea terapiei genice prin intermediul unui vector viral la oamenii cu coroideremie. Vor fi necesare mai multe studii pentru a clarifica și mai mult eficacitatea și siguranța acestei terapii.

Studii actuale cu vectori virali

Aceasta este o listă globală a studiilor clinice privind tratamentul coroideremiei prin vectori virali:

• NCT02553135
• NCT02341807
• NCT02077361
• NCT02407678
• NCT01461213
• NCT02671539

Luteina

Luteina a fost investigată ca supliment pentru a reduce progresia atrofiei și pierderea vederii în coroideremie. Luteina este un carotenoid care este prezent în concentrații ridicate în macula. Aceasta acționează ca un filtru care protejează macula de lumina albastră și funcționează ca un curățător de radicali liberi și antioxidant. Suplimentarea cu luteină pe cale orală (20 mg pe zi) a fost investigată pe o perioadă de 6 luni. Rezultatele au demonstrat o creștere a nivelurilor serice de luteină și a pigmentului macular, dar sensibilitatea foveală absolută nu s-a modificat, ceea ce sugerează că suplimentarea nu a adus niciun beneficiu pe termen scurt. Nu au fost efectuate studii care să analizeze eficacitatea pe termen lung a suplimentării orale cu luteină.

Edemul macular

Edemul macular nu este o caracteristică tipică a coroideremiei, dar dezvoltarea sa poate duce la o scădere bruscă a acuității vizuale centrale. Etiologia patogenică a edemului macular la pacienții cu distrofii retiniene rămâne slab înțeleasă. Acesta poate fi tratat cu dorzolamidă topică, care s-a dovedit a fi eficientă într-un studiu mic. Această terapie este similară cu managementul edemului macular întâlnit în alte distrofii retiniene, cum ar fi retinita pigmentară. În timp ce edemul poate răspunde la agenții anti-VEGF, așa cum s-a demonstrat la pacienții cu retinită pigmentară, ar putea fi mai adecvat să se înceapă cu un tratament topic cu inhibitori ai anhidrazei carbonice și, dacă acesta eșuează, să se treacă la opțiuni mai invazive.

Chirurgia cataractei

Cirurgii pot fi preocupați în mod corespunzător de efectuarea operației de cataractă la pacienții cu coroideremie. Pacienții sunt plasați la risc de fototoxicitate din cauza iluminării microscopului, precum și la risc de edem macular pseudofakic postoperator. S-au efectuat puține studii care să analizeze rezultatele operației de cataractă la această populație de pacienți. Un studiu, o serie de cazuri de 6 pacienți, a demonstrat o îmbunătățire a acuității vizuale în urma operației de cataractă fără apariția edemului macular postoperator. Doi pacienți au dezvoltat totuși fimoză capsulară timpurie, sugerând că aceasta poate fi o caracteristică a bolii. Atunci când se efectuează o operație de cataractă la pacienții cu coroideremie, este important să se obțină un consimțământ informat corespunzător și să se educe pacienții cu privire la riscurile potențiale ale procedurii și la necunoscutele din evoluția postoperatorie.

1. Welder D, Jeffrey D. Fotograf: Toni Venckus. Choroideremia. © of EyeRounds.org of The University of Iowa. Permisiuni obținute de la directorul executiv și editorul Eyerounds.org. Această imagine a fost publicată inițial în Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa. această imagine este licențiată sub licența Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Unported License.
2. 2.0 2.1 Barnard AR,Groppe M, MacLaren RE. Terapia genică pentru coroideremie utilizând un vector adeno-asociatviral (AAV). Cold Spring Harborperspective în medicină. 2014;5(3):a017293.
3. 3.0 3.1 3.2 SorsbyA, Franceschetti A, Joseph R, Davey JB. Choroideremia; clinical and geneticaspects. The British journal ofophthalmology. 1952;36(10):547-581.
4. 4.0 4.1 CremersFP, Brunsmann F, Berger W, et al. Clonarea punctelor de ruptură ale unei deleții asociate cu coroidermia. Humangenetics. 1990;86(1):61-64.
5. vanBokhoven H, van den Hurk JA, Bogerd L, et al. Clonarea și caracterizarea genei coroideremiei umane. Humanmolecular genetics. 1994;3(7):1041-1046.
6. 6.0 6.1 6.2 HuckfeldtRM, Bennett J. Primii pași promițători în terapia genică pentru coroideremie. Terapia genică umană. 2014;25(2):96-97.
7. 7.0 7.1 Seabra MC, BrownMS, Goldstein JL. Degenerarea retinei în coroideremia: deficiența rabgeranilgeranil transferazei. Science (NewYork, N.Y.). 1993;259(5093):377-381.
8. 8.0 8.1 FreundPR, Sergeev YV, MacDonald IM. Analiza unui set mare de date privind coroideremia nu sugerează o preferință pentru includerea anumitor genotipuri în viitoarele studii de terapie genică. Genetică moleculară &medicină genomică. 2016;4(3):344-358.
9. 9.0 9.1 9.2 9.3 MacLarenRE, Groppe M, Barnard AR, et al. Retinal gene therapy in patients withchoroideremia: initial findings from a phase 1/2 clinical trial. Lancet (Londra, Anglia). 2014;383(9923):1129-1137.
10. 10.0 10.1 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 Khan KN, Islam F,Moore AT, Michaelides M. Clinical and Genetic Features of Choroideremia inChildhood. Ophthalmology. 2016;123(10):2158-2165.
11. SankilaEM, Tolvanen R, van den Hurk JA, Cremers FP, de la Chapelle A. Aberrantsplicing of the CHM gene is a significant cause of choroideremia. Genetica naturii. 1992;1(2):109-113.
12. KarnaJ. Choroideremia. Un studiu clinic și genetic asupra a 84 de pacienți finlandezi și 126de femei purtătoare. Acta ophthalmologica.Supplement. 1986;176:1-68.
13. 13.0 13.1 MacDonaldIM, Russell L, Chan CC. Choroideremia: noi descoperiri din patologia oculară șirevizuirea literaturii recente. Survey ofophthalmology. 2009;54(3):401-407.
14. 14.0 14.1 Furgoch MJ,Mewes-Ares J, Radziwon A, Macdonald IM. Tehnici de diagnosticare genetică molecularăîn coroideremia. Viziune moleculară. 2014;20:535-544.
15. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: From Genetic Characterization toClinical Practice (De la caracterizarea genetică la practica clinică). PloS one. 2016;11(4):e0151943.
16. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. În presă. Versiunea online: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html. Permisiunea de a utiliza imaginea a fost obținută atât de la autorul corespondent, cât și de la revistă. © Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (Atlas de genetică și citogenetică în oncologie și hematologie).
17. 17.0 17.1 17.1 17.2 17.3 17.4 Preising M, AyusoC. Proteina de escortă Rab 1 (REP1) în traficul intracelular: o prezentare generală funcțională și fiziopatologică. Ophthalmicgenetics. 2004;25(2):101-110.
18. Seabra MC, BrownMS, Slaughter CA, Sudhof TC, Goldstein JL. Purificarea componentei A a Rabgeranylgeranyl transferazei: posibilă identitate cu produsul genetic al coroideremiei. Cell. 1992;70(6):1049-1057.
19. Kotzcsh M, Goettig P, Soelch S, Magdolen V. RAB31 (Ras-related protein in brain 31); Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. În presă. Versiunea online: http://atlasgeneticsoncology.org/Genes/RAB31ID41978ch18p11.html
20. 20.0 20.1 Xue K, Oldani M,Jolly JK, et al. Correlation of Optical Coherence Tomography andAutofluorescence in the Outer Retina and Choroid of Patients WithChoroideremia. Investigativeophthalmology & știința vizuală. 2016;57(8):3674-3684.
21. Simunovic MP, Jolly JK, Xue K, et al. The Spectrum of CHMGene Mutations in Choroideremia and Their Relationship to Clinical Phenotype. Investigative ophthalmology & visualscience. 2016;57(14):6033-6039.
22. FlanneryJG, Bird AC, Farber DB, Weleber RG, Bok D. A histopathologic study of achoroideremia carrier. Investigativeophthalmology & știința vizuală. 1990;31(2):229-236.
23. Morgan JI, Han G,Klinman E, et al. High-resolution adaptive optics retinal imaging of cellularstructure in choroideremia. Investigativeophthalmology & știința vizuală. 2014;55(10):6381-6397.
24. 24.0 24.1 Mura M, Sereda C,Jablonski MM, MacDonald IM, Iannaccone A. Clinical and functional findings inchoroideremia due to complete deletion of the CHM gene. Arhivele de oftalmologie (Chicago, Ill. : 1960). 2007;125(8):1107-1113.
25. Jain N, Jia Y, Gao SS, et al. Optical Coherence TomographyAngiography in Choroideremia: Correlating Choriocapillaris Loss With OverlyingDegeneration. JAMA ophthalmology. 2016;134(6):697-702.
26. Syed N, Smith JE,John SK, Seabra MC, Aguirre GD, Milam AH. Evaluarea fotoreceptorilor retinieniși a epiteliului pigmentar la o femeie purtătoare de coroideremie. Ophthalmology. 2001;108(4):711-720.
27. JacobsonSG, Cideciyan AV, Sumaroka A, et al. Remodelarea retinei umane în inchoroideremia: mutații ale proteinei de escortă rab 1 (REP-1). Oftalmologie investigativă & știința vizuală. 2006;47(9):4113-4120.
28. LazowMA, Hood DC, Ramachandran R, et al. Zone de tranziție între retina sănătoasă și cea bolnavă în coroideremia (CHM) și boala Stargardt (STGD) în comparație cu retinita pigmentară (RP). Investigativeophthalmology & știința vizuală. 2011;52(13):9581-9590.
29. Bonilha VL,Trzupek KM, Li Y, et al. Choroideremia: analiza retinei de la un purtător de sex feminin-simptomatic. Ophthalmic genetics.2008;29(3):99-110.
30. 30.0 30.1 SyedR, Sundquist SM, Ratnam K, et al. High-resolution images of retinal structurein patients with choroideremia. Investigativeophthalmology & știința vizuală. 2013;54(2):950-961.
31. 31.0 31.1 31.1 31.2 31.2 31.3 31.4 31.5 Heon E,Alabduljalil T, Iii DB, et al. Visual Function and Central Retinal Structure inCoroideremia. Investigativeophthalmology & visual science. 2016;57(9):Oct377-387.
32. CoussaRG, Kim J, Traboulsi EI. Choroideremia: efectul vârstei asupra acuității vizuale la pacienți și femei purtătoare. Ophthalmicgenetics. 2012;33(2):66-73.
33. Jolly JK, GroppeM, Birks J, Downes SM, MacLaren RE. Defecte funcționale în vederea culorilor la paciențiicu coroideremie. American journal ofophthalmology. 2015;160(4):822-831.e823.
34. Ponjavic V,Abrahamson M, Andreasson S, et al. Phenotype variations within a choroideremiafamily lacking the entire CHM gene. Ophthalmicgenetics. 1995;16(4):143-150.
35. 35.0 35.1 Renner AB, FiebigBS, Cropp E, Weber BH, Kellner U. Progresia alterărilor epiteliului pigmentar al retinei în timpul urmăririi pe termen lung la femeile purtătoare de coroideremie șiraportul unei noi mutații CHM. Archivesof ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2009;127(7):907-912.
36. MacDonaldIM, Hume S, Chan S, Chan S, Seabra MC. Choroideremia. În: C: Pagon RA, Adam MP, ArdingerHH, et al., eds. GeneReviews(R).Seattle (WA): University of Washington, Seattle University of Washington, Seattle. Toate drepturile rezervate; 1993.
37. Kaplan JH, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. 29 martie 2013; Numărul de imagine 5373. © The American Society of Retina Specialists (Societatea americană a specialiștilor în retină). Permisiune de utilizare obținută de la Directorul Retina Image Bank și de la Secția pentru membri a ASRS. Această imagine a fost publicată inițial în Retina Image Bank.
38. Campos-Pavon J,Torres-Pena JL. Neovascularizația coroidiană secundară coroideremiei. Archivos de la Sociedad Espanola deOftalmologia. 2015;90(6):289-291.
39. Sawa M, Tamaki Y,Klancnik JM, Jr., Yannuzzi LA. Intraretinal foveal neovascularization inchoroideremia. Retina (Philadelphia,Pa.). 2006;26(5):585-588.
40. Endo K, Yuzawa M, Ohba N.Choroideremia asociată cu membrana neovasculară subretiniană. Acta ophthalmologica Scandinavica. 2000;78(4):483-486.
41. Robinson D, Tiedeman J. Choroideremiaasociată cu o membrană neovasculară subretiniană. Raport de caz. Retina (Philadelphia, Pa.). 1987;7(2):70-74.
42. Sanchez-Alcudia R, Garcia-Hoyos M, Lopez-Martinez MA, et al.A Comprehensive Analysis of Choroideremia: From Genetic Characterization toClinical Practice (De la caracterizarea genetică la practica clinică). PloS one. 2016;11(4):e0151943.
43. Kaplan HJ, Piri N. Choroideremia. Retina Image Bank. 29 martie 2013; Numărul de imagine 5375. © The American Society of Retina Specialists. permisiunea de utilizare a fost obținută de la Directorul Retina Image Bank and Members Section of the ASRS. Această imagine a fost publicată inițial în Retina Image Bank.
44. JollyJK, Edwards TL, Moules J, Groppe M, Downes SM, MacLaren RE. A Qualitative andQuantitative Assessment of Fundus Autofluorescence Patterns in Patients WithChoroideremia. Investigative ophthalmology & știința vizuală. 2016;57(10):4498-4503.
45. Preising MN,Wegscheider E, Friedburg C, Poloschek CM, Wabbels BK, Lorenz B. Fundus autofluorescence in carriers of choroideremia and correlation with electrophysiologic and psychophysical data. Oftalmologie.2009;116(6):1201-1209.e1201-1202.
46. Această imagine a fost publicată inițial în Retina Gallery. Pe site nu au fost furnizate informații despre autor. Permisiunea de utilizare a fost obținută de la webmasterul Retina Gallery. Fișier 12/37.
47. Maurizio BP, Pierluigi I, Stelios K, Stefano V, Marialucia C, Ilaria Z, Francesco B. Imagistica retro-mode și autofluorescența fundului de ochi cu oftalmoscopul cu laser de scanare a distrofiilor retinei. Această imagine poate fi utilizată dacă este citată în mod corespunzător, conform Creative Commons Attribution License.© Parodi et al.; licențiat BioMed Central Ltd. 2012.Această imagine a fost publicată inițial de BMC Ophthalmology.
48. Zhou Q, Liu L, XuF, et al. Genetic and phenotypic characteristics of three Mainland Chinesefamilies with choroideremia. Viziune moleculară. 2012;18:309-316.
49. 49.0 49.1 Sieving PA, Niffenegger JH, Berson EL.Constatări electroretinografice în pedigree selectate cu coroideremie. Jurnalul american de oftalmologie. 1986;101(3):361-367.
50. 50.0 50.1 Renner AB, Kellner U, Cropp E, et al. Choroideremia: variabilitatea caracteristicilor clinice și electrofiziologice și primul raport al unei electroretinograme negative. Ophthalmology. 2006;113(11):2066.e2061-2010.
51. GeneadMA, Fishman GA. Edem macular chistic pe tomografia în coerență optică în domeniul spectral la pacienții cu coroideremie fără modificări chistice la examinarea fundului de ochi. Eye (Londra, Anglia). 2011;25(1):84-90.
52. McCulloch C.Choroideremia: o analiză clinică și patologică. Transactions of the American Ophthalmological Society. 1969;67:142-195.
53. Patel RC, Gao SS, Zhang M, et al. OPTICAL COHERENCETOMOGRAPHY ANGIOGRAPHY OF CHOROIDAL NEOVASCULARIZATION IN FOUR INHERITEDRETINAL DYSTROPHIES. Retina(Philadelphia, Pa). 2016;36(12):2339-2347.
54. Sergouniotis PI,Davidson AE, Lenassi E, Devery SR, Moore AT, Webster AR. Structura retinei, funcția și caracteristicile patologice moleculare ale retinei în atrofia giroscopică. Ophthalmology. 2012;119(3):596-605.
55. Hartong DT,Berson EL, Dryja TP. Retinita pigmentară. Lancet(Londra, Anglia). 2006;368(9549):1795-1809.
56. SilvaR. Maculopatia miopică: o revizuire. Ophthalmologica. Journal international d’ophtalmologie. Jurnalul internațional de oftalmologie. Zeitschrift fur Augenheilkunde. 2012;228(4):197-213.
57. LewisRA. Ocular Albinism, X-Linked. În: A: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds.GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle University ofWashington, Seattle. Toate drepturile rezervate; 1993.
58. Eudy JD, Sumegi J. Genetica moleculară a sindromului Usher. Științele vieții celulare și moleculare : CMLS. 1999;56(3-4):258-267.
59. BorodokerN, Del Priore LV, De ACC, Yannuzzi LA. Retinopatie ca urmare a utilizării pe termen lung a tioridazinei. Archives ofophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 2002;120(7):994-995.
60. Halford S, LiewG, Mackay DS, et al. Caracterizarea detaliată fenotipică și genotipică a distrofiei cristaline Bietti. Ophthalmology. 2014;121(6):1174-1184.
61. Vislisel, J. Gyrate Atrophy. Această imagine a fost publicată inițial în Ophthalmic Atlas Images by EyeRounds.org of The University of Iowa. Această imagine este licențiată sub licența . © de EyeRounds.org of The University of Iowa. Permisiuni obținute de la directorul executiv și editorul Eyerounds.org.
62. Hamel, Christian. Retinita pigmentară. Orphanet Journal of Rare Diseases 2006 1:40 doi:10.1186/1750-1172-1-40. Acesta este un articol cu acces liber distribuit în conformitate cu termenii Licenței Creative Commons Attribution, care permite utilizarea, distribuția și reproducerea fără restricții pe orice suport, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată în mod corespunzător. © 2006 Hamel; licențiat BioMed Central Ltd.
63. Gerardo Garcia-Aguirre, MD. Myopic Degeneration. Retina Image Bank. 3 octombrie 2013; număr imagine 10884. © The American Society of Retina Specialists. Permisiune de utilizare obținută de la Directorul Retina Image Bank și de la Secția pentru membri a ASRS. Această imagine a fost publicată inițial în Retina Image Bank.
64. Homayoun Tabandeh, MD. Albinismul ocular. Retina Image Bank. 3 martie 2014; număr imagine 14632. © The American Society of Retina Specialists. Permisiune de utilizare obținută de la Directorul Retina Image Bank și de la Secția pentru membri a ASRS. Această imagine a fost publicată inițial în Retina Image Bank.
65. MacDonald IM, MahDY, Ho YK, Lewis RA, Seabra MC. Un test practic de diagnosticare a coroideremiei. Ophthalmology. 1998;105(9):1637-1640.
66. Lee TK, McTaggartKE, Sieving PA, et al. Diagnostice clinice care se suprapun cu coroideremia. Jurnalul canadian de oftalmologie. Journalcanadien d’ophtalmologie. 2003;38(5):364-372; quiz 372.
67. Bainbridge JW, Smith AJ, Barker SS, et al. Efectul geneterapiei asupra funcției vizuale în amauroza congenitală Leber. The New England journal of medicine. 2008;358(21):2231-2239.
68. Maguire AM,Simonelli F, Pierce EA, et al. Siguranța și eficacitatea transferului de gene pentru amauroza congenitală Leber’scongenitală. The New Englandjournal of medicine. 2008;358(21):2240-2248.
69. Hauswirth WW, AlemanTS, Kaushal S, et al. Treatment of leber congenital amaurosis due to RPE65mutations by ocular subretinal injection of adeno-associated virus gene vector:short-term results of a phase I trial. Terapie umană. 2008;19(10):979-990.
70. Lukashev AN,Zamyatnin AA, Jr. Vectori virali pentru terapia genică: Current State and Clinical Perspectives (Stadiul actual și perspective clinice). Biochimie Biokhimiia. 2016;81(7):700-708.
71. 71,0 71,1 71,1 71,2 71,3 Tolmachova T,Tolmachov OE, Barnard AR, et al. Expresia funcțională a proteinei de escortă Rab 1în urma livrării de gene mediate de AAV2 în retina șoarecilor cu coroideremie și a celulelor umane ex vivo. Journal of molecularmedicine (Berlin, Germania). 2013;91(7):825-837.
72. Zinkernagel MS, MacLaren RE. Progrese recente și perspective viitoare în coroideremie. Oftalmologie clinică (Auckland, N.Z.). 2015;9:2195-2200.
73. Bennett J, Maguire AM, Cideciyan AV, et al. Expresia stabilă a transgenei în fotoreceptorii bastonașilor după transferul de gene mediat de virusul recombinant-asociat la retină de maimuță. Proceedings of the National Academy of the Sciences of the United States of America. 1999;96(17):9920-9925.
74. 74,0 74,1 74,1 74,2 Edwards TL, JollyJK, Groppe M, et al. Acuitatea vizuală după terapia genetică retiniană pentruChoroideremie. The New England journal ofmedicine. 2016;374(20):1996-1998.
75. Lima VC, Rosen RB, Farah M. Macular pigment in retinal health and disease. Jurnalul internațional de retină și vitros. 2016;2:19.
76. 76,0 76,1 76,1 76,2 DuncanJL, Aleman TS, Gardner LM, et al. Pigmentul macular și suplimentarea cu luteină inchoroideremia. Experimental eye research.2002;74(3):371-381.
77. Genead MA,McAnany JJ, Fishman GA. Dorzolamida topică pentru tratamentul macularedemului macularedemului cistoid la pacienții cu coroideremie. Retina(Philadelphia, Pa.). 2012;32(4):826-833.
78. Huckfeldt RM,Comander J. Management of Cystoid Macular Edema in Retinitis Pigmentosa. Seminare în oftalmologie. 2016:1-9.
79. Liew G, Moore AT, Webster AR, Michaelides M. Eficacitatea și factorii de prognostic ai răspunsului la inhibitorii anhidrazei carbonice în managementul edemului macular cistoid în retinita pigmentară. Oftalmologie investigativă & știința vizuală. 2015;56(3):1531-1536.
80. Yuzbasioglu E, Artunay O, Rasier R, Sengul A, Bahcecioglu H.Intravitreal bevacizumab (Avastin) injection in retinitis pigmentosa. Current eye research. 2009;34(3):231-237.
81. Melo GB, Farah ME, Aggio FB. Injecția intravitreană de bevacizumab pentru edemul macular cistoid în retinita pigmentară. Actaophthalmologica Scandinavica. 2007;85(4):461-463.
82. 82.0 82.1 EdwardsTL, Groppe M, MacLaren RE. Rezultatele în urma operației de cataractă în coroideremia.Eye (Londra, Anglia). 2015;29(4):460-464.