Ciroza criptogenă: Cunoștințe actuale și direcții viitoare

Ciroza criptogenă (CC) este stadiul final al unei boli hepatice cronice în care etiologia care stă la baza acesteia rămâne necunoscută după ce au fost efectuate evaluări clinice, serologice și patologice extinse. CC contribuie la morbiditatea și mortalitatea asociate cu bolile hepatice la nivel mondial și reprezintă o indicație semnificativă și în creștere pentru transplantul hepatic ortotopic (OLT) în Statele Unite, conform datelor de la Organ Procurement and Transplantation Network (Figura 1).1 Rata de prevalență a CC a variat de la 5 % la 30 % la pacienții cu ciroză în studiile anterioare, dar a scăzut la o valoare estimată de 5 % odată cu progresele în domeniu și cu dezvoltarea testelor și serologiei hepatitei virale, precum și a altor biomarkeri.1

În încercarea de a identifica posibilii factori cauzali, primele studii s-au concentrat pe descrierea prevalenței nerecunoscute a hepatitelor virale și nonvirale, inclusiv hepatitele A, B și C, hepatita autoimună și consumul ascuns de alcool, dar s-au schimbat ani mai târziu, pe măsură ce testele și randamentul diagnosticului s-au îmbunătățit și cercetarea a elucidat alți factori cauzali. Cauzele metabolice, inclusiv boala hepatică grasă non-alcoolică (NAFLD) și steatohepatita non-alcoolică (NASH), sindromul metabolic, diabetul de tip 2 și obezitatea au devenit de interes deoarece au fost identificate mai frecvent la pacienții cu CC în comparație cu alte etiologii bine descrise (de ex, hepatita virală cronică, ciroza biliară primară, hepatita autoimună și boala hepatică alcoolică).2, 3

Înainte de a se pune diagnosticul de CC trebuie să se efectueze o evaluare amplă, inclusiv un bilanț pentru hepatita virală cronică, afecțiunile autoimune, abuzul de alcool, expunerea la toxine, bolile vasculare și ale tractului biliar, cauzele congenitale și progresia NAFLD/NASH. Multe cauze de leziuni hepatice cronice pot duce la ciroză și este important să se determine cauza specifică, având în vedere implicațiile în managementul pacienților și rezultatele pe termen lung, inclusiv transplantul hepatic (tabelul 1). Evaluarea histologică este importantă, deoarece diagnosticul tisular specific poate detecta boala avansată tăcută din punct de vedere clinic și poate oferi o evaluare a gradului și a fibrozei, oferind astfel informații de stadializare pentru clinician. La cei identificați cu NAFLD/NASH, gestionarea agresivă a comorbidităților metabolice, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2, dislipidemia și obezitatea, este importantă și poate fi utilă, deoarece nu a fost dezvoltat niciun tratament sau medicament special dovedit pentru boala ficatului gras (tabelul 2). Având în vedere o proporție crescută a populației actuale cu factori de risc pentru NASH, cum ar fi obezitatea și sindromul metabolic, această cauză de bază ar trebui suspectată atunci când evaluarea îi face pe clinicieni să nu identifice nicio cauză identificabilă, în ciuda prezenței sindromului metabolic la pacientul cirotic.

S-a demonstrat că pacienții cu NASH și CC cu scoruri scăzute ale Model for End-Stage Liver Disease au o evoluție mai lentă în evoluția lor clinică și este mai puțin probabil să fie beneficiari de OLT în comparație cu cei cu ciroză asociată virusului hepatitei C (O’Leary, 2011).4 Un studiu realizat într-un singur centru, care a avut ca scop evaluarea rezultatelor pe termen lung și a supraviețuirii la acei pacienți fără transplant, a raportat rate de supraviețuire similare la pacienții cu CC în comparație cu cei cu ciroză alcoolică, iar mortalitatea a fost influențată în principal de vârsta la diagnostic și de clasa Child’s.4 În comparație cu pacienții cu virusul hepatitei C, carcinomul hepatocelular este detectat într-un stadiu mai avansat la cei cu CC, ceea ce limitează opțiunile terapeutice și scurtează durata de supraviețuire. Acest lucru poate fi atribuit lipsei programelor de supraveghere la cei cu CC.6 Prin urmare, creșterea morbidității și complicațiilor legate de ficat la cei cu CC este o problemă importantă pentru medicii primari care se ocupă de acești pacienți. Urmărirea adecvată, măsurile de depistare, managementul comorbidității și trimiterea timpurie înainte de OLT trebuie să aibă loc pentru a asigura o îngrijire adecvată pentru pacienții cu CC.

Examinarea histopatologică a explantului post-OLT poate ajuta la identificarea etiologiilor și leziunilor ascunse, însă în aproape 50% până la 60%, cauza rămâne nedeterminată.7, 8 Câteva studii au examinat rezultatele clinice și ale grefei pe termen lung după OLT. Patru dintre aceste studii au arătat o prevalență scăzută a bolii recurente, rezultate favorabile și o supraviețuire comparabilă cu cea a altor primitori.8-11 Cu toate acestea, într-un studiu realizat de Álamo et al.12 , ratele de respingere cronică și de mortalitate postoperatorie au fost mai mari, iar ratele de supraviețuire la 5, 10 și 15 ani au fost mai mici decât în cazul altor etiologii OLT. Un alt studiu retrospectiv a evidențiat o recurență mai mare a CC și NASH la pacienții post-OLT și a fost asociată cu prezența sindromului metabolic, a hipertensiunii arteriale și a utilizării de insulină.13 Cu toate acestea, posibilitatea de a dezvolta NASH în alogrefă post-OLT la o proporție de pacienți transplantați cu CC sugerează că această cauză ar fi putut fi boala hepatică subiacentă care se prezintă acum cu recurență, deși trebuie luată în considerare și NASH de novo. Studiile au demonstrat că este posibil ca modificările histologice ale NASH să nu mai fie identificate în momentul biopsiei hepatice sau al evaluării explantelor; astfel, un număr semnificativ de pacienți cu CC pot avea o boală hepatică arsă („burnt-out NASH”) odată ce ciroza a fost stabilită.9, 13

Sunt în curs de investigare lucrările recente privind rolul factorilor genetici și al mecanismelor trombogenetice și fibrogenetice în dezvoltarea cirozei. Un studiu efectuat la o populație caucaziană cu ciroză (inclusiv CC) care implică factori genetici trombofili a sugerat că PAI-1 4G-4G și MTHFR 677TT pot avea roluri ca factori de risc în dezvoltarea fibrozei hepatice și a trombozei. Astfel, genetica cirozei urmează să fie clarificată în continuare ca o posibilă legătură cu dezvoltarea și rezultatele specifice ale pacienților cu CC.14

Boala hepatică criptogenă rămâne o afecțiune multifactorială și eterogenă, o provocare atât pentru clinicieni, cât și pentru cercetători, și merită investigații suplimentare pentru a descrie fiziopatologia și istoria sa naturală. Cercetările sunt justificate în încercarea de a defini factorii de risc, de a îmbunătăți caracterizarea și de a determina relația de cauzalitate. Domeniul în evoluție al geneticii și al interacțiunilor genă-mediu poate oferi teren pentru a determina relațiile cauză-efect. Sunt necesare mai multe date privind rezultatele post-OLT și supraviețuirea în diferite medii de populație. Analiza explorărilor și reevaluarea histopatologică pot oferi indicii clinice pentru a reconsidera factorii cauzali excluși anterior. Cu noi progrese în domeniul hepatologiei, am putea fi capabili să elucidăm această afecțiune și să îmbunătățim managementul pacienților afectați, precum și rezultatele pe termen lung la cei care sunt supuși transplantului.

.