FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Clevidipina este un blocant al canalelor de calciu de tip L de tip dihidropiridină. Canalele de calciu de tip L mediază influxul de calciu în timpul depolarizării în mușchiul neted arterial. Experimentele la șobolani și câini anesteziați arată că clevidipina reduce tensiunea arterială medie prin scăderea rezistenței vasculare sistemice. Clevidipina nu reduce presiunea de umplere cardiacă (preîncărcare), confirmând lipsa de efecte asupra vaselor de capacitate venoasă.
Farmacodinamică
Cleviprex se titrează până la reducerea dorită a tensiunii arteriale. Efectul Cleviprex pare să se stabilizeze la aproximativ 25% din presiunea sistolică inițială. Rata de perfuzie pentru care se observă jumătate din efectul maxim este de aproximativ 10 mg/ora.
Inceputul efectului
În populația de pacienți perioperatori, Cleviprex produce o reducere de 4-5% a tensiunii arteriale sistolice în 2-4 minute după începerea unei 0.4 mcg/kg/min de perfuzie (aproximativ 1-2 mg/ora).
Menținerea efectului
În studiile de până la 72 de ore de perfuzie continuă, nu au existat dovezi de toleranță sau de histerezis.
Întreruperea efectului
La majoritatea pacienților, recuperarea completă a tensiunii arteriale se realizează în 5-15 minute după oprirea perfuziei.
În studiile de până la 72 de ore de perfuzie continuă, la pacienții care nu au fost trecuți la alte terapii antihipertensive, au existat unele dovezi de revenire a hipertensiunii în urma întreruperii tratamentului cu Cleviprex.
Hemodinamică
Cleviprex determină o scădere dependentă de doză a rezistenței vasculare sistemice.
Frecvența cardiacă
O creștere a frecvenței cardiace este un răspuns normal la vasodilatație și la scăderea tensiunii arteriale; la unii pacienți aceste creșteri ale frecvenței cardiace pot fi pronunțate .
Efecte electrofiziologice
La voluntari sănătoși, clevidipina sau metabolitul său majoritar de acid carboxilic, la concentrații terapeutice și supraterapeutice (de aproximativ 2,8 ori mai mare decât starea de echilibru), nu a prelungit repolarizarea cardiacă.
Farmacocinetică
Clevidipina este rapid distribuită și metabolizată, rezultând un timp de înjumătățire foarte scurt. Concentrația de clevidipină în sângele arterial scade într-un model multifazic după terminarea perfuziei. Timpul de înjumătățire în faza inițială este de aproximativ 1 minut și reprezintă 85-90% din eliminarea clevidipinei. Timpul de înjumătățire terminal este de aproximativ 15 minute.
Distribuție
Clevidipina este >99,5% legată de proteine în plasmă la 37°C. Volumul de distribuție la starea de echilibru a fost determinat ca fiind de 0,17 L/kg în sângele arterial.
Metabolism și eliminare
Clevidipina este metabolizată rapid prin hidroliza legăturii esterice, în principal de către esterazele din sânge și din țesuturile extravasculare, ceea ce face ca eliminarea sa să nu fie probabil afectată de disfuncțiile hepatice sau renale. Metaboliții primari sunt metabolitul acid carboxilic și formaldehida formată prin hidroliza grupării ester. Metabolitul acidului carboxilic este inactiv ca antihipertensiv. Acest metabolit este metabolizat în continuare prin glucuronidare sau oxidare la derivatul piridinic corespunzător. Clearance-ul metabolitului primar dihidropiridinic este de 0,03 L/h/kg, iar timpul de înjumătățire terminal este de aproximativ 9 ore.
Studiile in vitro arată că clevidipina și metabolitul său la concentrațiile obținute în practica clinică nu inhibă sau induce nici o enzimă CYP.
Într-un studiu clinic cu clevidipină radiomarcată, 83% din medicament a fost excretat în urină și fecale. Fracțiunea majoră, 63-74% este excretată în urină, 7-22% în fecale. Mai mult de 90% din radioactivitatea recuperată este excretată în primele 72 de ore de la recoltare.
Studii clinice
Hipertensiune arterială perioperatorie
Cleviprex a fost evaluat în două studii multicentrice, dublu-orb, randomizate, paralele, controlate cu placebo, la pacienți cu chirurgie cardiacă – utilizare preoperatorie în ESCAPE-1 (n=105) și utilizare postoperatorie în ESCAPE-2 (n=110). Pacienții au fost supuși unei grefe de bypass coronarian, cu sau fără înlocuire de valvă. Includerea in ESCAPE-1 a necesitat o presiune sistolică ≥160 mmHg. În ESCAPE-2, criteriul de includere a fost o presiune sistolică de ≥140 mmHg în termen de 4 ore de la finalizarea intervenției chirurgicale. Tensiunea arterială medie inițială a fost de 178/77 mmHg în ESCAPE -1 și de 150/71 mmHg în ESCAPE-2. Populația ambelor studii a inclus 27% femei și 47% pacienți cu vârsta peste 65 de ani.
Cleviprex a fost perfuzat în ESCAPE-1 preoperator timp de 30 de minute, până la eșecul tratamentului sau până la inducerea anesteziei, în funcție de care dintre acestea a avut loc mai întâi. Cleviprex a fost perfuzat în ESCAPE-2 postoperator timp de cel puțin 30 de minute, cu excepția cazului în care a fost necesară o terapie alternativă. Durata maximă de perfuzie permisă în studiile ESCAPE a fost de 60 de minute.
În ambele studii, perfuzia de Cleviprex a fost începută la o doză de 1- 2 mg/ora și a fost titrată în sus, în funcție de toleranță, în trepte de dublare la fiecare 90 de secunde până la o rată de perfuzie de 16 mg/ora pentru a obține efectul dorit de scădere a tensiunii arteriale. La doze mai mari de 16 mg/oră, creșterile au fost de 7 mg/oră. Rata medie de perfuzie a Cleviprex în ESCAPE-1 a fost de 15,3 mg/oră, iar în ESCAPE-2 a fost de 5,1 mg/oră. Durata medie a expunerii în aceleași studii ESCAPE a fost de 30 de minute pentru pacienții tratați cu Cleviprex.
Aproximativ 4% dintre subiecții tratați cu Cleviprex în ESCAPE-1 și 41% în ESCAPE-2 au fost sub tratament concomitent cu vasodilatatoare în primele 30 de minute de la administrarea Cleviprex.
Cleviprex a scăzut tensiunea arterială în 2-4 minute. Modificarea tensiunii arteriale sistolice în decurs de 30 de minute pentru ESCAPE-1 (preoperator) și ESCAPE-2 (postoperator) sunt prezentate în figurile 1 și 2.
Figura 1: Schimbarea medie a tensiunii arteriale sistolice (mmHg) în timpul perfuziei de 30 de minute, ESCAPE-1 (preoperator)
Schimbarea medie a tensiunii arteriale sistolice(mmHg) în timpul perfuziei de 30 de minute, ESCAPE-1 – Ilustrație
Figura 2: Schimbarea medie a tensiunii arteriale sistolice (mmHg) în timpul perfuziei de 30 de minute, ESCAPE-1 – Ilustrație
Figura 2: Variația medie a tensiunii arteriale sistolice (mmHg) în timpul perfuziei de 30 de minute, ESCAPE-2 (postoperator)
Variația frecvenței cardiace pe parcursul a 30 de minute pentru ESCAPE-1 (preoperator) și ESCAPE-2 (postoperator) este prezentată în figurile 3 și 4.
Figura 3: Variația medie a frecvenței cardiace (bpm) în timpul perfuziei de 30 de minute, ESCAPE-1 (preoperator)
Variația medie a frecvenței cardiace (bpm) în timpul perfuziei de 30 de minute, ESCAPE-1 – Ilustrație
Figura 4: Variația medie a frecvenței cardiace (bpm) în timpul perfuziei de 30 de minute, ESCAPE-1 – Ilustrație
Figura 4: Variația medie a frecvenței cardiace (bpm) în timpul perfuziei de 30 de minute, ESCAPE-2 (postoperator)
În trei studii clinice deschise de fază 3 (ECLIPSE), 1512 pacienți au fost randomizați pentru a primi Cleviprex, nitroglicerină (hipertensiune perioperatorie), nitroprusiat de sodiu (hipertensiune perioperatorie) sau nicardipină (hipertensiune postoperatorie), pentru tratamentul hipertensiunii arteriale în chirurgia cardiacă. Expunerea medie în cadrul studiilor ECLIPSE a fost de 8 ore la 4,5 mg/oră pentru cei 752 de pacienți care au fost tratați cu Cleviprex. Controlul tensiunii arteriale a fost evaluat prin măsurarea amplitudinii și a duratei excursiilor tensiunii arteriale în afara intervalului țintă predefinit al tensiunii arteriale pre și postoperatorii de 75-145 mmHg și a intervalului predefinit al tensiunii arteriale intraoperatorii de 65-135 mmHg. În general, controlul tensiunii arteriale a fost similar cu cele patru tratamente.
Hipertensiune arterială severă
Cleviprex a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic deschis, necontrolat (VELOCITY) la 126 de pacienți cu hipertensiune arterială severă (TAS >180 mmHg sau tensiune arterială diastolică >115 mmHg). Infuzia de Cleviprex a fost inițiată la 2 mg/oră și a fost crescută la fiecare 3 minute, dublându-se până la o doză maximă de 32 mg/oră, după cum a fost necesar pentru a atinge un interval țintă prestabilit al tensiunii arteriale în decurs de 30 de minute (criteriul principal de evaluare). Tranziția la tratamentul antihipertensiv oral a fost evaluată timp de până la 6 ore după încetarea perfuziei de Cleviprex.
Efectul tensiunii arteriale în acest studiu este prezentat în figura 5. Rata medie de perfuzie a fost de 9,5 mg/oră. Durata medie de expunere la Cleviprex a fost de 21 de ore.
Figura 5: Variația procentuală medie a TAS (%) în primele 30 de minute de perfuzie, VELOCITY (hipertensiune arterială severă)
Terapia antihipertensivă orală a fost instituită cu 1 oră înainte de încetarea anticipată a perfuziei de Cleviprex. Tranziția la terapia antihipertensivă orală în termen de 6 ore de la întreruperea perfuziei de Cleviprex a avut succes la 91% (115/126) dintre pacienți. La niciun pacient nu a fost reinstituit tratamentul antihipertensiv intravenos în urma tranziției la tratamentul oral.
Hipertensiune arterială esențială
Cleviprex a fost evaluat într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, cu un singur orb, paralel, cu perfuzie continuă timp de 72 de ore, la 61 de hipertensivi esențiali ușori până la moderați. Tensiunea arterială medie inițială a fost de 151/86 mmHg.
Subiecții au fost randomizați la placebo sau la 2, 4, 8 sau 16 mg/oră. Dozele de peste 2 mg/oră au fost începute la 2 mg/oră și au fost forțate în trepte de 2 ori mai mari la intervale de 3 minute. Tensiunea arterială, frecvența cardiacă și nivelurile sanguine de clevidipină au fost măsurate în timpul perioadei de perfuzie. Nivelurile sanguine au fost monitorizate la 1 oră după ce perfuzia a fost întreruptă. Tensiunea arterială și frecvența cardiacă au fost monitorizate timp de 8 ore și, de asemenea, la 96 de ore după terminarea perfuziei. Efectul tensiunii arteriale sistolice a fost legat de concentrația de clevidipină și s-a stabilizat la concentrații măsurate mai mari, efectul maxim fiind estimat la 25% din tensiunea arterială sistolică inițială. Rata de perfuzie estimată necesară pentru a obține jumătate din acest efect maxim a fost de aproximativ 10 mg/oră.
.