Identificare
Denumire Cobimetinib Număr de accesoriu DB05239 Descriere
Cobimetinib este o moleculă mică activă pe cale orală, puternică și foarte selectivă, care inhibă proteina kinaza kinaza 1 activată de mitogen (MAP2K1 sau MEK1) și componentele centrale ale căii de transducție a semnalului RAS/RAF/MEK/ERK. Acesta a fost aprobat în Elveția și în SUA, în combinație cu vemurafenib, pentru tratamentul pacienților cu melanom BRAF V600 pozitiv cu mutație BRAF V600 nerezecabil sau metastatic.
Tip Molecule mici Grupuri de molecule mici aprobate, Investigational Structure
Structuri similare
Structură pentru Cobimetinib (DB05239)
×
Media ponderală: 531,318
Monoizotopic: 531.06306 Formulă chimică C21H21F3IN3O2 Sinonime
- Cobimetinib
Identități externe
- GDC 0973
- GDC-0973
- GDC0973
- GDC0973
- RG 7420
- RG-…7420
- RG7420
- RO5514041
- XL 518
- XL-518
- XL518
- XL518
Pharmacology
Indicație
Pentru tratamentul pacienților cu melanom nerezecabil sau metastatic cu o mutație BRAF V600E sau V600K. Cobimetinibul se utilizează în asociere cu vemurafenib, un inhibitor BRAF.
Afecțiuni asociate
- Melanom metastatic
- Melanom nerezecabil
Contraindicații & Avertismente din caseta neagră
Farmacodinamică
Cobimetinib este un inhibitor reversibil al proteinei kinazei 1 (MAPK)/kinazei 1 (MEK1) și MEK2 reglementate de semnalul extracelular (MEK1) activate de mitogen (MAPK). Studiile preclinice au demonstrat că acest agent este eficient în inhibarea creșterii celulelor tumorale care poartă o mutație BRAF, care s-a dovedit a fi asociată cu multe tipuri de tumori. O treonin-tirozin-kinază și o componentă-cheie a căii de semnalizare RAS/RAF/MEK/ERK, care este activată frecvent în tumorile umane, MEK1 este necesară pentru transmiterea semnalelor de promovare a creșterii de la numeroși receptori tirozin-kinazici. Cobimetinibul este utilizat în asociere cu vemurafenib, deoarece beneficiul clinic al unui inhibitor BRAF este limitat de rezistența intrinsecă și dobândită. Reactivarea căii MAPK contribuie în mare măsură la eșecul tratamentului în cazul melanoamelor BRAF-mutante, aproximativ ~80% dintre tumorile de melanom devin rezistente la inhibitorii BRAF din cauza reactivării semnalizării MAPK. Celulele tumorale rezistente la inhibitorii BRAF sunt sensibile la inhibarea MEK, prin urmare cobimetinib și vemurafenib vor duce la o dublă inhibiție a BRAF și a țintei sale din aval, MEK.
Mecanism de acțiune
Inhibitorul MEK Cobimetinib se leagă în mod specific și inhibă activitatea catalitică a MEK1, ceea ce duce la inhibarea fosforilării și activării kinazei 2 legate de semnalul extracelular (ERK2) și la scăderea proliferării celulelor tumorale. Cobimetinibul și vemurafenibul vizează două kinaze diferite din calea RAS/RAF/MEK/ERK.
Teritoriu | Acțiuni | Organism |
---|---|---|
ADuală specificitate mitogen-activated protein kinase kinase 1 |
inhibitor
|
Humani |
Absorbție
Biodisponibilitatea cobimetinibului este de 46%, ASC și Cmax nu este afectată de alimente.
Volumul de distribuție
806L la pacienții cu cancer pe baza unei analize PK populaționale.
Legătura cu proteinele
95% se leagă de proteinele plasmatice umane.
Metabolism
Cobimetinib este metabolizat în principal prin oxidarea CYP3A și glucuronidarea UGT2B7, fără a se forma metaboliți majori.
Calea de eliminare
76% din doză a fost recuperată în fecale cu 6,6% ca medicament neschimbat. 17,8% din doză a fost recuperată în urină cu 1,6% ca medicament neschimbat.
Timpul de înjumătățire
Viața medie de înjumătățire a fost de 44 de ore.
Clearance
13,9L/h
Efecte adverse
Toxicitate
Cele mai frecvente efecte adverse (>20%) pentru cobimetinib sunt diaree, reacții de fotosensibilitate, greață, febră și vărsături.
Organisme afectate
- Oameni și alte mamifere
Căi de transmitere Nu este disponibil Efecte farmacogenomice/ADR-uri Nu este disponibil
Interacțiuni
Interacțiuni medicamentoase
- Aprobat
- Aprobat veterinar
- Nutraceutic
- Ilicit
- Retrasmis
- Investigativ
- Investigativ
- Experimental
- Toate drogurile
.
Droguri | Interacțiune |
---|---|
Integrați droguri-medicament interacțiuni în software-ul dumneavoastră |
|
Abametapir | Concentrația serică a Cobimetinibului poate fi crescută atunci când acesta este combinat cu Abametapir. |
Abatacept | Metabolismul Cobimetinibului poate fi crescut atunci când este combinat cu Abatacept. |
Abemaciclib | Metabolismul Abemaciclibului poate fi scăzut atunci când este combinat cu Cobimetinib. |
Abirateron | Metabolismul Cobimetinibului poate fi diminuat atunci când este combinat cu Abirateron. |
Acalabrutinib | Metabolismul Cobimetinibului poate fi diminuat atunci când este combinat cu Acalabrutinib. |
Acenocumarol | Metabolismul Acenocumarolului poate fi diminuat atunci când este combinat cu Cobimetinib. |
Acetaminofen | Metabolismul Cobimetinibului poate fi crescut atunci când este combinat cu Acetaminofen. |
Acetazolamida | Metabolismul Cobimetinibului poate fi diminuat atunci când este combinat cu Acetazolamida. |
Acetilcisteină | Excreția Cobimetinibului poate fi diminuată atunci când este combinat cu Acetilcisteină. |
Adalimumab | Metabolismul Cobimetinibului poate fi crescut atunci când este combinat cu Adalimumab. |
Aflați mai multe
Interacțiuni alimentare
- Evitați produsele pe bază de grapefruit. Grapefruitul inhibă metabolizarea cobimetinibului prin intermediul căii CYP3A4 și, prin urmare, poate crește nivelul seric al cobimetinibului.
- Evitați sunătoarea. Această plantă induce metabolismul CYP3A4, ceea ce poate reduce nivelurile serice ale cobimetinibului.
- Tăiați cu sau fără alimente. Biodisponibilitatea cobimetinibului nu este afectată de alimente.
Produse
Ingredientele produsului
Ingredient | UNII | CAS | InChI Key | |
---|---|---|---|---|
Cobimetinib fumarat | 6EXI96H8SV | 1369665-02-0 | RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA- | RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N |
Produse de prescripție medicală de marcă
Nume | Dosare | Dosare | Forță | Rută | Labeller | Marketing Start | Marketing End | Region | Imagine |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cotellic | Tablet, filmat | 20 mg/1 | Oral | Genentech, Inc. | 2015-11-10 | Nu se aplică | SUA | ||
Cotellic | Tablet | 20 mg | Oral | Hoffmann La Roche | 2016-04-06 | Nu este cazul | Canada | ||
Cotellic | Tablet, filmat | 20 mg/1mg | Oral | Delpharm Milano Srl | 2015-11-10 | 2018-02-16 | SUA | ||
Cotellic | Tabletă, filmat | 20 mg | Oral | Roche Registration Gmb H | 2020-12-.23 | Nu se aplică | EU |
Categorii
ATC Coduri L01XE38 – Cobimetinib
- L01XE – Inhibitori de proteinkinaze
- L01X – ALȚI AGENȚI ANTINEOPLAZICI
- L01X – ALȚI AGENȚI ANTINEOPLAZICI
- L01 – AGENȚI ANTINEOPLAZICI
- L – AGENȚI ANTINEOPLAZICI ȘI IMUNOMODULATORI
.
Categorii de medicamente Taxonomie chimicăFurnizată de Classyfire Descriere Acest compus aparține clasei de compuși organici cunoscuți sub numele de antranilamide. Aceștia sunt compuși aromatici care conțin o fracțiune benzen-carboxamidă care poartă o grupare amină în poziția 2 a inelului benzenic. Regnul Compuși organici Superclasa Benzenoizi Clasa Benzen și derivați substituiți Subclasa Acizi benzoici și derivați Părinte direct Antranilamide Părinți alternativi 2-aminobenzamide / acizi 3-halobenzoici și derivați / 4-halobenzoici și derivați / Anilină și aniline substituite / Derivați benzoilici / Iodobenzeni / Fluorobenzeni / Piperidine / Fluoruri de aril / Ioduri de aril / Amide vinilogice / Amide de acid carboxilic terțiar / Alcooli terțiari / 1,2-aminoalcooli / Aminoacizi și derivați / Azetidine / Dialchilamine / Compuși azacilici / Derivați de hidrocarburi / Oxizi organici / Organofluoruri / Compuși organopnictogeni / Organoiodide mai arată 13 substituenți 1,2-aminoalcool / 2-aminobenzamidă / acid 3-halobenzoic sau derivați / 4-halobenzoic sau derivați / Alcool / Amină / Aminoacid / Aminoacid sau derivați / Aminobenzamidă / Acid aminobenzoic sau derivați / Anilină sau aniline substituite / Antranilamidă / Compus heteromonociclic aromatic / Fluorură de aril / Halogenură de aril / Aril iodură / Azaciclu / Azetidină / Benzoil / Grupa carboxamidă / Derivat de acid carboxilic / Fluorobenzen / Halobenzen / Acid halobenzoic sau derivați / Derivat de hidrocarburi / Iodobenzen / Compus organic de azot / Oxid organic / Organic oxygen compound / Organofluoride / Organohalogen compound / Organoheterocyclic compound / Organoiodide / Organonitrogen compound / Organooxygen compound / Organopnictogen compound / Piperidine / Secondary aliphatic amine / Secondary amină / Alcool terțiar / Amidă de acid carboxilic terțiar / Amidă vinilogazoasă arată 31 mai mult Cadru molecular Compuși heteromonociclici aromatici Descriptori externi Nu este disponibil
Identificatori chimici
UNII ER29L26N1X Număr CAS 934660-93-2 Cheia InChI BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N InChI
IUPAC Name
SMILES OC1(CN(C1)C(=O)C1=C(NC2=C(F)C=C(I)C=C2)C(F)=C(F)C=C1)1CCCCN1 Referințe generale
- Garnock-Jones KP: Cobimetinib: Prima aprobare globală. Drugs. 2015 Oct;75(15):1823-30. doi: 10.1007/s40265-015-0477-8.
- Han K, Jin JY, Marchand M, Eppler S, Choong N, Hack SP, Tikoo N, Bruno R, Dresser M, Musib L, Budha NR: Farmacocinetica populației și implicațiile dozării pentru cobimetinib la pacienții cu tumori solide. Cancer Chemother Pharmacol. 2015 Nov;76(5):917-24. doi: 10.1007/s00280-015-2862-0. Epub 2015 Sep 13.
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Inhibarea țintită a MEK1 prin cobimetinib duce la diferențiere și apoptoză în celulele de neuroblastom. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
- Tran KA, Cheng MY, Mitra A, Ogawa H, Shi VY, Olney LP, Kloxin AM, Maverakis E: Inhibitori MEK și potențialul lor în tratamentul melanomului avansat: avantajele terapiei combinate. Drug Des Devel Ther. 2015 Dec 21;10:43-52. doi: 10.2147/DDDT.S93545. eCollection 2016.
- Takahashi RH, Choo EF, Ma S, Ma S, Wong S, Halladay J, Deng Y, Rooney I, Gates M, Hop CE, Khojasteh SC, Dresser MJ, Musib L: Absorbția, metabolismul, excreția și contribuția metabolismului intestinal la dispunerea orală a Cobimetinib, un inhibitor MEK, la oameni. Drug Metab Dispos. 2016 Jan;44(1):28-39. doi: 10.1124/dmd.115.066282. Epub 2015 Oct 8.
Legături externe KEGG Drug D10405 PubChem Compound 16222096 PubChem Substance 310264856 ChemSpider 17349374 BindingDB 50391802 RxNav 1722365 ChEBI 90851 ChEMBL CHEMBL2146883 ZINC ZINC000060325170 PharmGKB PA166160044 PDBe Ligand EUI RxList RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Cobimetinib Coduri AHFS
- 10:00.00 – Agenți antineoplazici
Intrări în PDB 4an2 / 4lmn / 6v2z / 7juy Etichetă FDA
Studii clinice
Studii clinice
Fază | Status | Scop | Condiții | Contul | |
---|---|---|---|---|---|
3 | Activ nu recrutează | Tratament | Tratament | Avansat BRAFV600 Wild-type Melanoma | 1 |
3 | Active Not Recruiting | Treatment | Melanomas | 1 | |
3 | Complet | Tratament | Cancere colorectale | 1 | |
3 | Complet | Tratament | Melanom, Malign | 1 | |
3 | Reînceperea | Tratament | Boala sau grupul R Histiocitoze | 1 | |
3 | Retrasă | Tratament | Melanomi | 1 | |
2 | Active Not Recruiting | Tratament | Cancer biliar / Cancer, Vezică urinară / Neoplasme / Cancer salivar / Tumori, Solid | 1 | |
2 | Active Not Recruiting | Treatment | Cancer de sân | 1 | |
2 | Active Not Recruiting | Tratament | Carcinom de vezică biliară / Colangiocarcinom intrahepatic în stadiul IV AJCC v8 / Colangiocarcinom nerezecabil | 1 | |
2 | Active Nu se recrutează | Tratament | Cancere colorectale | 1 |
Farmacoeconomie
Producători
Ambalatori
Forme farmaceutice
Formă | Rută | Densitate |
---|---|---|
Tablet | Oral | 20 mg |
Tablet, filmat | Oral | |
Tabletă, filmat | Oral | 20 mg |
Tabletă, filmat | Oral | 20 mg/1 |
Tabletă, filmat | Oral | 20 mg/1mg |
Tabletă, învelit | Oral |
Prețurile nu sunt disponibile Brevete
Numărul brevetului | Pediatric Extensie | Aprobat | Expiră (estimat) | Regiune | |
---|---|---|---|---|---|
US8362002 | Nu | 2013-01-29 | 2026-10-05 | SUA | |
US7803839 | Nu | 2010-09-28 | 2027-02-.01 | SUA | |
US10478400 | Nu | 2019-11-19 | 2036-06-29 | SUA | |
US10590102 | Nu | 2016-06-30 | 2036-06-.30 | SUA |
Proprietăți
Stare solidă Proprietăți experimentale Proprietăți indisponibile Previzionate Proprietăți
Proprietate | Valoare | Sursa |
---|---|---|
Solubilitate în apă | 0.0422 mg/mL | ALOGPS |
logP | 3.35 | ALOGPS |
logP | 5,04 | ChemAxon |
logS | -4.1 | ALOGPS |
pKa (Strongest Acidic) | 13,37 | ChemAxon |
pKa (Strongest Basic) | 9.76 | ChemAxon |
Încărcare fiziologică | 1 | ChemAxon |
ChemAxon | ||
Contul acceptorilor de hidrogen | 4 | ChemAxon |
Contul de donatori de hidrogen | 3 | ChemAxon |
Suprafața polară | 64.6 Å2 | ChemAxon |
Contul de legături rotative | 4 | ChemAxon |
Refractivitate | 115.85 m3-mol-1 | ChemAxon |
Polarizabilitate | 44.75 Å3 | ChemAxon |
Numărul de inele | 4 | ChemAxon |
Biodisponibilitate | 0 | ChemAxon |
Regula de Cinci | Nu | ChemAxon |
Filtrul de Gheață | Nu | ChemAxon |
Regula lui Veber | Nu | ChemAxon |
MDDR-like Rule | No | ChemAxon |
Predicted ADMET Features Not Available
Spectra
Mass Spec (NIST) Not Available
Spectra
Mass Spec (NIST) Not Available Spectrul
Spectrul | Tipul de spectru | Cheia de dispersie |
---|---|---|
Spectrul MS/MS predictibil – 10V, Pozitiv (adnotat) | Predicted LC-MS/MS | Nu este disponibil |
Spectrul MS/MS preconizat – 20V, Pozitiv (adnotat) | Spectru LC-MS/MS prefigurat | Nu este disponibil |
Spectru MS/MS prefigurat – 40V, Pozitiv (adnotat) | Spectru LC-MS/MS prefigurat | Nu este disponibil |
Spectru MS/MS prefigurat – 10V, Negativ (adnotat) | Spectru LC-MS/MS prefigurat | Nu este disponibil |
Spectru MS/MS prefigurat – 20V, negativ (adnotat) | Spectru LC-MS/MS prefigurat | Nu este disponibil |
Spectru MS/MS prefigurat – 40V, Negativ (adnotat) | Predicată LC-.MS/MS | Nu este disponibil |
Ținte
Acțiuni
.
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Inhibarea țintită a MEK1 prin cobimetinib conduce la diferențiere și apoptoză în celulele de neuroblastom. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Enzime
Acțiuni
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Inhibarea țintită a MEK1 de către cobimetinib conduce la diferențiere și apoptoză în celulele de neuroblastom. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
- Budha NR, Ji T, Musib L, Eppler S, Dresser M, Chen Y, Jin JY: Evaluarea potențialului de interacțiune medicament-medicament mediat de citocromul P450 3A4 pentru Cobimetinib folosind modelarea și simularea farmacocinetică bazată pe fiziologie. Clin Pharmacokinet. 2016 Nov;55(11):1435-1445. doi: 10.1007/s40262-016-0412-5.
Acțiuni
- Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Rolul P-glicoproteinei P asupra penetrării în creier și a activității farmacodinamice cerebrale a inhibitorului MEK cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Inhibitor slab
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Inhibarea țintită a MEK1 de către cobimetinib duce la diferențiere și apoptoză în celulele de neuroblastom. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Acțiuni
- Singh A, Ruan Y, Tippett T, Narendran A: Inhibarea țintită a MEK1 de către cobimetinib duce la diferențiere și apoptoză în celulele de neuroblastom. J Exp Clin Cancer Res. 2015 Sep 18;34:104. doi: 10.1186/s13046-015-0222-x.
Acțiuni
- Choo EF, Ly J, Chan J, Shahidi-Latham SK, Messick K, Plise E, Quiason CM, Yang L: Rolul P-glycoproteinei P-glycoprotein asupra penetrării în creier și a activității farmacodinamice cerebrale a inhibitorului MEK cobimetinib. Mol Pharm. 2014 Nov 3;11(11):4199-207. doi: 10.1021/mp500435s. Epub 2014 Oct 3.
Acțiuni
Aflați mai multe
Medicament creat la 21 octombrie 2007 22:24 / Actualizat la 23 martie 2021 14:28
.