Atenționări
Inclus ca parte a secțiunii „PRECAUȚII”
PRECAUȚII
Toxicitate hematologică/supresie medulară
Zidovudina, o componentă a COMBIVIR, a fost asociată cu toxicitate hematologică, inclusiv neutropenie și anemie, în special la pacienții cu boală HIV-1 avansată. COMBIVIR trebuie utilizat cu prudență la pacienții care prezintă compromiterea măduvei osoase evidențiată de un număr de granulocite mai mic de 1.000 de celule pe mm3 sau hemoglobină mai mică de 9,5 grame pe dL.
Se recomandă cu insistență efectuarea frecventă a hemogramelor la pacienții cu boală HIV-1 avansată care sunt tratați cu COMBIVIR. Pentru alți pacienți infectați cu HIV-1 sunt recomandate hemograme periodice. Dacă apare anemie sau neutropenie, poate fi necesară întreruperea dozei.
Miopatie
Miopatia și miozita, cu modificări patologice similare cu cele produse de boala HIV-1, au fost asociate cu utilizarea prelungită a zidovudinei și, prin urmare, pot apărea în cazul tratamentului cu COMBIVIR.
Acidoză lactică și hepatomegalie severă cu steatoză
Acidoza lactică și hepatomegalia severă cu steatoză, inclusiv cazuri fatale, au fost raportate la utilizarea de analogi nucleozidici, inclusiv lamivudină și zidovudină (componente ale COMBIVIR). Majoritatea acestor cazuri au fost înregistrate la femei. Sexul feminin și obezitatea pot fi factori de risc pentru apariția acidozei lactice și a hepatomegaliei severe cu steatoză la pacienții tratați cu analogi nucleozidici antiretrovirali. A se vedea informațiile complete de prescriere pentru EPIVIR (lamivudină) și RETROVIR (zidovudină). Tratamentul cu COMBIVIR trebuie suspendat la orice pacient care dezvoltă constatări clinice sau de laborator sugestive de acidoză lactică sau hepatotoxicitate pronunțată, care poate include hepatomegalie și steatoză chiar și în absența unor creșteri marcate ale transaminazelor.
Pacienți cu coinfecție cu virusul hepatitei B
Exacerbări posttratament ale hepatitei
Au apărut dovezi clinice și de laborator de exacerbări ale hepatitei după întreruperea tratamentului cu lamivudină. A se vedea informațiile complete de prescriere pentru EPIVIR (lamivudină). Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape cu urmărire atât clinică cât și de laborator timp de cel puțin câteva luni după întreruperea tratamentului.
Emergența VHB rezistente la lamivudină
Siguranța și eficacitatea lamivudinei nu au fost stabilite pentru tratamentul hepatitei cronice B la subiecții infectați dual cu HIV-1 și VHB. Apariția unor variante ale virusului hepatitei B asociate cu rezistența la lamivudină a fost raportată la subiecții infectați cu HIV-1 care au primit regimuri antiretrovirale care conțin lamivudină în prezența unei infecții concomitente cu virusul hepatitei B. A se vedea prospectul complet pentru EPIVIR (lamivudină).
Utilizare cu regimuri pe bază de interferon și ribavirină
Pacienții care primesc interferon alfa cu sau fără ribavirină și COMBIVIR trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicități asociate tratamentului, în special decompensare hepatică, neutropenie și anemie. A se vedea informațiile complete de prescriere pentru EPIVIR (lamivudină) și RETROVIR (zidovudină). Întreruperea tratamentului cu COMBIVIR trebuie luată în considerare după caz din punct de vedere medical. Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu interferon alfa, ribavirină sau ambele trebuie, de asemenea, luată în considerare dacă se observă o înrăutățire a toxicităților clinice, inclusiv decompensarea hepatică (de exemplu, Child-Pugh mai mare de 6) (vezi pct. Informații complete pentru prescriere pentru interferon și ribavirină).
S-a raportat o exacerbare a anemiei la pacienții coinfectați cu HIV-1/HCV care primesc ribavirină și zidovudină. Nu se recomandă administrarea concomitentă de ribavirină și COMBIVIR.
Pancreatită
COMBIVIR trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită sau cu alți factori de risc semnificativi pentru apariția pancreatitei. Tratamentul cu COMBIVIR trebuie întrerupt imediat dacă apar semne clinice, simptome sau anomalii de laborator sugestive de pancreatită .
Sindromul de reconstituire imunitară
Sindromul de reconstituire imunitară a fost raportat la pacienții tratați cu terapie antiretrovirală combinată, inclusiv COMBIVIR. În timpul fazei inițiale a tratamentului antiretroviral combinat, pacienții al căror sistem imunitar răspunde pot dezvolta un răspuns inflamator la infecții oportuniste indolente sau reziduale (cum ar fi infecția cu Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonie cu Pneumocystis jirovecii , sau tuberculoză), ceea ce poate necesita o evaluare și un tratament suplimentar.
S-au raportat, de asemenea, apariția unor tulburări autoimune (cum ar fi boala Graves, polimiozita și sindromul Guillain-Barré) în cadrul reconstituirii imunitare; cu toate acestea, timpul de apariție este mai variabil și poate apărea la multe luni după inițierea tratamentului.
Lipoatrofie
Tratamentul cu zidovudină, o componentă a COMBIVIR, a fost asociat cu pierderea de grăsime subcutanată. Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt legate de expunerea cumulativă. Această pierdere de grăsime, care este mai evidentă la nivelul feței, membrelor și feselor, poate fi doar parțial reversibilă și ameliorarea poate dura luni sau ani după trecerea la un regim care nu conține zidovudină. Pacienții trebuie să fie evaluați în mod regulat pentru semne de lipoatrofie în timpul tratamentului cu produse care conțin zidovudină și, dacă este posibil, terapia trebuie să fie schimbată cu un regim alternativ dacă există suspiciuni de lipoatrofie.
Toxicologie nonclinică
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității
Carcinogenitate
Lamivudină:
Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lamivudină la șoareci și șobolani nu au evidențiat nici o dovadă de potențial carcinogen la expuneri de până la 10 ori (șoareci) și 58 de ori (șobolani) față de expunerile umane la doza recomandată de 300 mg.
Zidovudina:
Zidovudina a fost administrată pe cale orală la 3 doze la grupuri separate de șoareci și șobolani (60 de femele și 60 de masculi în fiecare grup). Dozele zilnice unice inițiale au fost de 30, 60 și 120 mg pe kg pe zi la șoareci și de 80, 220 și 600 mg pe kg pe zi la șobolani. Dozele la șoareci au fost reduse la 20, 30 și 40 mg pe kg pe zi după ziua 90 din cauza anemiei legate de tratament, în timp ce la șobolani doar doza mare a fost redusă la 450 mg pe kg pe zi în ziua 91 și apoi la 300 mg pe kg pe zi în ziua 279.
La șoareci, la animalele cărora li s-a administrat cea mai mare doză au apărut 7 neoplasme vaginale cu apariție tardivă (după 19 luni) (5 carcinoame cu celule scuamoase nemetastazante, 1 papilom cu celule scuamoase și 1 polipi scuamoși). Un papilom cu celule scuamoase cu apariție târzie a apărut în vaginul unui animal care a primit doza medie. Nu s-au găsit tumori vaginale la cea mai mică doză.
La șobolani, la animalele cărora li s-a administrat cea mai mare doză au apărut 2 carcinoame vaginale cu celule scuamoase cu apariție târzie (după 20 de luni), fără metastaze. La șobolani nu au apărut tumori vaginale la doza mică sau medie. Nu au fost observate alte tumori legate de medicament la ambele sexe ale ambelor specii.
La dozele care au produs tumori la șoareci și șobolani, expunerea estimată la medicament (măsurată prin ASC) a fost de aproximativ 3 ori (șoarece) și de 24 de ori (șobolan) expunerea umană estimată la doza terapeutică recomandată de 100 mg la fiecare 4 ore.
Nu se cunoaște cât de predictive pot fi rezultatele studiilor de carcinogenitate la rozătoare pentru om.
Mutagenitate
Lamivudina:
Lamivudina a fost mutagena într-un test de limfom de șoarece L5178Y și clastogenă într-un test citogenetic folosind limfocite umane cultivate. Lamivudina nu a fost mutagena într-un test de mutagenitate microbiană, într-un test de transformare celulară in vitro, într-un test de micronucleare la șobolan, într-un test citogenetic în măduva osoasă de șobolan și într-un test de sinteză neprogramată de ADN în ficatul de șobolan.
Zidovudina:
Zidovudina a fost mutagenă într-un test pentru limfomul de șoarece L5178Y, pozitivă într-un test de transformare celulară in vitro, clastogenă într-un test citogenetic folosind limfocite umane cultivate și pozitivă în testele de micronucleare la șoarece și șobolan după doze repetate. A fost negativ într-un studiu citogenetic la șobolani cărora li s-a administrat o singură doză.
Împiedicarea fertilității
Lamivudina:
Lamivudina nu a afectat fertilitatea masculină sau feminină la șobolani la doze de până la 4.000 mg pe kg pe zi, asociate cu concentrații de aproximativ 42 de ori (masculi) sau 63 de ori (femele) mai mari decât concentrațiile (Cmax) la om la doza de 300 mg.
Zidovudina:
Zidovudina, administrată la șobolani masculi și femele la doze de până la 450 mg pe kg pe zi, ceea ce reprezintă de 7 ori doza recomandată pentru adulți (300 mg de două ori pe zi) pe baza suprafeței corporale, nu a avut niciun efect asupra fertilității pe baza ratelor de concepție.
Utilizare la populații specifice
Gestație
Registrul de expunere în timpul sarcinii
Există un registru de expunere în timpul sarcinii care monitorizează rezultatele sarcinii la femeile expuse la COMBIVIR în timpul sarcinii. Furnizorii de servicii medicale sunt încurajați să înregistreze pacientele sunând la Registrul Antiretroviral de Sarcină (APR) la numărul de telefon 1-800-258-4263.
Rezumat al riscului
Datele disponibile din APR nu arată nicio diferență în ceea ce privește riscul global de malformații congenitale pentru lamivudină sau zidovudină, comparativ cu rata de fond pentru malformații congenitale de 2,7% în populația de referință din cadrul Programului Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) (vezi rubrica Date). APR utilizează MACDP ca populație de referință din SUA pentru defectele congenitale în populația generală. MACDP evaluează femeile și sugarii dintr-o zonă geografică limitată și nu include rezultate pentru nașterile care au avut loc la mai puțin de 20 de săptămâni de gestație. Rata de avort spontan nu este raportată în APR. Rata de fond estimată a avortului spontan în cazul sarcinilor recunoscute clinic în populația generală din SUA este de 15% până la 20%. Riscul de fond pentru malformații congenitale majore și avort spontan pentru populația indicată este necunoscut.
În studiile de reproducere la animale, administrarea orală de lamivudină la iepuri gravide în timpul organogenezei a determinat embrioletalitate la o expunere sistemică (ASC) similară cu doza clinică recomandată; cu toate acestea, nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării la administrarea orală de lamivudină la șobolani gravide în timpul organogenezei la concentrații plasmatice (Cmax) de 35 de ori mai mari decât doza clinică recomandată. Administrarea de zidovudină pe cale orală la femelele de șobolanînainte de împerechere și pe toată durata gestației a dus la embriotoxicitate la doze care au produs o expunere sistemică (ASC) de aproximativ 33 de ori mai mare decât expunerea la doza clinică recomandată. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio embriotoxicitate după administrarea orală de zidovudină la șobolanii gestanți în timpul organogenezei la doze care au produs o expunere sistemică (ASC) de aproximativ 117 ori mai mare decât expunerea la doza clinică recomandată. Administrarea de zidovudină pe cale orală la iepuroaice gestante în timpul organogenezei a avut ca rezultat o embriotoxicitate la doze care au produs o expunere sistemică (ASC) de aproximativ 108 ori mai mare decât expunerile la doza clinică recomandată. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio embriotoxicitate la doze care au produs o expunere sistemică (ASC) de aproximativ 23 de ori mai mare decât expunerile la doza clinică recomandată (vezi Date).
Date
Date la om
Lamivudină: Pe baza rapoartelor prospective către APR a peste 11.000 de expuneri la lamivudină în timpul sarcinii care au avut ca rezultat nașteri vii (inclusiv peste 4.500 de persoane expuse în primul trimestru), nu a existat nicio diferență între riscul global de malformații congenitale pentru lamivudină în comparație cu rata de fond a malformațiilor congenitale de 2,7% într-o populație de referință din SUA a MACDP. Prevalența malformațiilor congenitale la nou-născuții vii a fost de 3,1% (IC 95%: 2,6% până la 3,6%) în urma expunerii în primul trimestru la regimuri care conțin lamivudină și de 2,8% (IC 95%: 2,5% până la 3,3%) în urma expunerii în al doilea/al treilea trimestru la regimuri care conțin lamivudină.
Farmacocinetica lamivudinei a fost studiată la femeile gravide în timpul a 2 studii clinice efectuate în Africa de Sud. Studiul a evaluat farmacocinetica la 16 femei la 36 de săptămâni de gestație care au utilizat 150 mg de lamivudină de două ori pe zi cu zidovudină, 10 femei la 38 de săptămâni de gestație care au utilizat 150 mg de lamivudină de două ori pe zi cu zidovudină și 10 femei la 38 de săptămâni de gestație care au utilizat lamivudină 300 mg de două ori pe zi fără alte antiretrovirale. Aceste studii nu au fost concepute sau nu au avut puterea de a furniza informații privind eficacitatea. Concentrațiile de lamivudină au fost în general similare în probele de ser matern, neonatal și de cordon ombilical. La un subgrup de subiecți, au fost colectate probe de lichid amniotic în urma ruperii naturale a membranelor și au confirmat faptul că lamivudina traversează placenta la om. Pe baza datelor limitate la naștere, concentrațiile mediane (interval) de lamivudină în lichidul amniotic au fost de 3,9 (1,2 până la 12,8) ori mai mari comparativ cu concentrația serică maternă împerecheată (n = 8).
Zidovudină: Pe baza rapoartelor prospective către APR a peste 13.000 de expuneri la zidovudină în timpul sarcinii care au avut ca rezultat nașteri vii (inclusiv peste 4.000 expuse în primul trimestru), nu a existat nicio diferență între riscul global de malformații congenitale pentru zidovudină în comparație cu rata de fond a malformațiilor congenitale de 2,7% într-o populație de referință din SUA a MACDP. Prevalența malformațiilor congenitale la copiii născuți vii a fost de 3,2% (IC 95%: 2,7% până la 3,8%) în urma expunerii în primul trimestru la regimuri care conțin zidovudină și de 2,8% (IC 95%: 2,5% până la 3,2%) în urma expunerii în al doilea/al treilea trimestru la regimuri care conțin zidovudină.
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la femeile gravide infectate cu HIV-1 pentru a determina utilitatea zidovudinei pentru prevenirea transmiterii materno-fetale a HIV-1transmisiei. Tratamentul cu zidovudină în timpul sarcinii a redus rata de transmitere materno-fetală a HIV-1 de la 24,9% pentru copiii născuți din mame tratate cu placebo la 7,8% pentru copiii născuți din mame tratate cu zidovudină. Nu au existat diferențe în ceea ce privește evenimentele adverse legate de sarcină între grupurile de tratament. Dintre cei 363 de nou-născuți care au fost evaluați, anomaliile congenitale au apărut cu o frecvență similară între nou-născuții născuți din mame care au primit zidovudină și nou-născuții născuți din mame care au primit placebo. Anomaliile observate au inclus probleme în embriogeneză (înainte de 14 săptămâni) sau au fost recunoscute la ecografie înainte sau imediat după inițierea medicamentului de studiu .
S-a demonstrat că zidovudina traversează placenta, iar concentrațiile din plasma neonatală la naștere au fost în esență egale cu cele din plasma maternă la naștere .
Date la animale
Lamivudina: Lamivudina a fost administrată pe cale orală șobolanilor gestanți (la 90, 600 și 4.000 mg pe kg pe zi) și iepurilor (la 90, 300 și 1.000 mg pe kg pe zi și la 15, 40 și 90 mg pe kg pe zi) în timpul organogenezei (în zilele de gestație 7-16 și 8-20 ). Nu au fost observate dovezi de malformații fetale datorate lamivudinei la șobolani și iepuri la doze care produc concentrații plasmatice (Cmax) de aproximativ 35 de ori mai mari decât expunerea umană la doza zilnică recomandată. Dovezi de embrioletalitate timpurie au fost observate la iepure la expuneri sistemice (ASC) similare cu cele observate la om, dar nu au existat indicii ale acestui efect la șobolan la concentrații plasmatice (Cmax) de 35 de ori mai mari decât expunerea umană la doza zilnică recomandată. Studiile efectuate la șobolani gestanți au arătat că lamivudina este transferată la făt prin placentă. În studiul privind fertilitatea/dezvoltarea prenatală și postnatală la șobolani, lamivudina a fost administrată pe cale orală la doze de 180, 900 și 4.000 mg pe kg pe zi (de dinaintea împerecherii până în ziua 20 postnatală). În cadrul studiului, dezvoltarea descendenților, inclusiv fertilitatea și performanța reproductivă, nu a fost afectată de administrarea maternă de lamivudină.
Zidovudină: Un studiu la șobolanii gestanți (la 50, 150 sau 450 mg pe kg pe zi începând cu 26 de zile înainte de împerechere, prin gestație până în ziua 21 postnatală) a arătat o creștere a resorbțiilor fetale la doze care au produs expuneri sistemice (ASC) de aproximativ 33 de ori mai mari decât expunerea la doza zilnică recomandată la om (300 mg de două ori pe zi). Cu toate acestea, într-un studiu privind dezvoltarea embrionară și fetală pe cale orală la șobolani (la 125, 250 sau 500 mg pe kg pe zi în zilele 6-15 de gestație), nu s-au observat resorbții fetale la doze care au produs o expunere sistemică (ASC) de aproximativ 117 ori mai mare decât expunerile la doza zilnică recomandată la om. Un studiu privind dezvoltarea embrionară și fetală pe cale orală la iepuri (la doze de 75, 150 sau 500 mg pe kg pe zi în zilele de gestație 6-18) a arătat o creștere a resorbțiilor fetale la doza de 500 mg pe kg pe zi, care a produs expuneri sistemice (ASC) de aproximativ 108 ori mai mari decât expunerea la doza zilnică recomandată la om; cu toate acestea, nu s-au observat resorbții fetale la doze de până la 150 mg pe kg pe zi, care au produs expuneri sistemice (ASC) de aproximativ 23 de ori mai mari decât expunerile la doza zilnică recomandată la om. Aceste studii de dezvoltare embrio-fetală pe cale orală la șobolan și iepure nu au evidențiat nicio dovadă de malformații fetale cu zidovudină. Într-un alt studiu de toxicitate asupra dezvoltării, șobolanii gestanți (cărora li s-a administrat o doză de 3.000 mg pe kg pe zi din ziua 6 până în ziua 15 de gestație) au prezentat o toxicitate maternă marcată și o incidență crescută a malformațiilor fetale la expuneri mai mari de 300 de ori decât doza zilnică recomandată la om, bazată pe ASC. Cu toate acestea, nu au existat semne de malformații fetale la doze de până la 600 mg pe kg pe zi.
Lăptarea
Rezumat de risc
Centrii pentru Controlul și Prevenirea Bolilor recomandă ca mamele infectate cu HIV-1 din Statele Unite să nu-și alăpteze sugarii pentru a evita riscul de transmitere postnatală a infecției cu HIV-1. Lamivudina și zidovudina sunt prezente în laptele uman. Nu există informații cu privire la efectele lamivudinei sau zidovudinei asupra sugarului alăptat la sân sau la efectele medicamentelor asupra producției de lapte. Din cauza potențialului de (1) transmitere a HIV-1 (la sugarii HIV-negativi), (2) dezvoltare a rezistenței virale (la sugarii HIV-pozitivi) și (3) reacții adverse la un sugar alăptat, instruiți mamele să nu alăpteze dacă primesc COMBIVIR.
Utilizare pediatrică
Nu se recomandă utilizarea COMBIVIR la pacienții pediatrici care cântăresc mai puțin de 30 kg, deoarece este un comprimat combinat cu doză fixă care nu poate fi ajustat pentru această populație de pacienți.
Utilizare geriatrică
Studiile clinice cu COMBIVIR nu au inclus un număr suficient de subiecți cu vârsta de 65 ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de subiecții mai tineri. În general, trebuie să se manifeste prudență în administrarea COMBIVIR la pacienții vârstnici, reflectând frecvența mai mare a scăderii funcției hepatice, renale sau cardiace, precum și a bolilor concomitente sau a altor terapii medicamentoase.
Pacienți cu insuficiență renală
COMBIVIR nu este recomandat la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 50 ml pe minut, deoarece COMBIVIR este o combinație cu doză fixă și doza componentelor individuale nu poate fi ajustată. Dacă este necesară o reducere a dozei componentelor lamivudină sau zidovudină din COMBIVIR la pacienții cu insuficiență renală, atunci trebuie utilizate componentele individuale.
Pacienți cu insuficiență hepatică
COMBIVIR este o combinație cu doză fixă și doza componentelor individuale nu poate fi ajustată. Zidovudina este eliminată în principal prin metabolismul hepatic și concentrațiile de zidovudină sunt crescute la pacienții cu funcție hepatică deficitară, ceea ce poate crește riscul de toxicitate hematologică. Se recomandă monitorizarea frecventă a toxicităților hematologice.
.