În termen de trei săptămâni de la victoria sa, ritualurile de întemeiere a Noii Rome au fost îndeplinite, iar orașul mult mărit a fost inaugurat oficial la 11 mai 330. A fost un act de o vastă presimțire istorică. Constantinopolul avea să devină una dintre marile capitale mondiale, un izvor de putere imperială și religioasă, un oraș de o bogăție și o frumusețe vaste și principalul oraș al lumii occidentale. Până la apariția statelor maritime italiene, a fost primul oraș în comerț, precum și orașul-șef a ceea ce a fost până la mijlocul secolului al XI-lea cea mai puternică și mai prestigioasă putere din Europa.
alegerea capitalei lui Constantin a avut efecte profunde asupra lumii antice grecești și romane. A strămutat centrul de putere al Imperiului Roman, mutându-l spre est, și a realizat prima unificare durabilă a Greciei. Din punct de vedere cultural, Constantinopolul a favorizat o fuziune a obiceiurilor, artei și arhitecturii orientale și occidentale. Religia era creștină, organizația romană, iar limba și perspectivele erau grecești. Conceptul de drept divin al regilor, conducători care erau apărători ai credinței – spre deosebire de regele ca fiind el însuși divin – a evoluat acolo. Solidus-ul de aur al lui Constantin și-a păstrat valoarea și a servit ca etalon monetar timp de peste o mie de ani. Pe măsură ce secolele treceau – imperiul creștin a durat 1.130 de ani – Constantinopolul, sediul imperiului, avea să devină la fel de important ca imperiul însuși; în cele din urmă, deși teritoriile s-au micșorat practic, capitala a rezistat.
Noile ziduri ale orașului lui Constantin au triplat mărimea Bizanțului, care acum conținea clădiri imperiale, cum ar fi Hipodromul finalizat, început de Septimius Severus, un palat imens, săli legislative, câteva biserici impunătoare și străzi decorate cu mulțimi de statui luate din orașele rivale. În plus față de alte atracții ale capitalei, pâine și cetățenie gratuite erau acordate acelor coloniști care urmau să umple întinderile goale de dincolo de vechile ziduri. Exista, în plus, o primire a creștinilor, o toleranță față de alte credințe și bunăvoință față de evrei.
Constantinopolul era, de asemenea, un centru ecleziastic. În 381 a devenit sediul unui patriarh care era al doilea doar după episcopul Romei; patriarhul Constantinopolului este în continuare capul nominal al Bisericii Ortodoxe. Constantin a inaugurat primele concilii ecumenice; primele șase au avut loc la Constantinopol sau în apropiere. În secolele al V-lea și al VI-lea, împărații s-au ocupat de conceperea unor mijloace pentru a-i menține pe monofiziți atașați de regat. În secolele al VIII-lea și al IX-lea, Constantinopolul a fost centrul luptei dintre iconoclaști și apărătorii icoanelor. Problema a fost rezolvată de cel de-al șaptelea conciliu ecumenic împotriva iconoclaștilor, dar nu înainte de a se fi vărsat mult sânge și de a se fi distrus nenumărate opere de artă. Aripile răsăriteană și apuseană ale bisericii s-au îndepărtat și mai mult, iar după secole de dezacord doctrinar între Roma și Constantinopol a avut loc o schismă în secolul al XI-lea. Inițial, papa a aprobat sacul Constantinopolului în 1204, apoi l-a denunțat. S-au făcut diverse încercări de a vindeca ruptura în fața amenințării turcești asupra orașului, dar forțele divizoare ale suspiciunii și divergențelor doctrinare au fost prea puternice.
Până la sfârșitul secolului al IV-lea, zidurile lui Constantin deveniseră prea îngrădite pentru bogata și populata metropolă. Sfântul Ioan Hrisostom, scriind la sfârșitul acelui secol, spunea că mulți nobili aveau între 10 și 20 de case și dețineau între 1 și 2.000 de sclavi. Ușile erau adesea făcute din fildeș, podelele erau din mozaic sau erau acoperite cu covoare costisitoare, iar paturile și canapelele erau acoperite cu metale prețioase.
Presiunea populației din interior și amenințarea barbară din exterior au determinat construirea de ziduri mai departe în interiorul țării, la coasta peninsulei. Aceste noi ziduri de la începutul secolului al V-lea, construite în timpul domniei lui Teodosie al II-lea, sunt cele care rezistă și astăzi.
În timpul domniei lui Iustinian I (527-565), Constantinopolul medieval a atins apogeul său. La începutul acestei domnii se estimează că populația era de aproximativ 500.000 de locuitori. În 532, o mare parte a orașului a fost incendiată și o mare parte din populație a fost ucisă în cursul reprimării Insurecției Nika, o revoltă a facțiunilor din Hippodrom. Reconstrucția orașului devastat i-a dat ocazia lui Iustinian să se angajeze într-un program de construcții magnifice, din care au rămas încă multe clădiri.
În 542 orașul a fost lovit de o ciumă care se spune că a ucis trei din cinci locuitori; declinul Constantinopolului datează de la această catastrofă. Nu doar capitala, ci întregul imperiu a lâncezit, iar redresarea lentă nu a fost vizibilă până în secolul al IX-lea. În această perioadă, orașul a fost frecvent asediat – de perși și avari (626), de arabi (674-678 și din nou între 717 și 718), de bulgari (813 și 913), de ruși (860, 941 și 1043) și de un popor turc rătăcitor, pecenegii (1090-91). Toți au eșuat.
În 1082 venețienilor li s-au alocat cartiere în orașul propriu-zis (a existat un cantonament anterior pentru comercianții străini la Galata, peste Cornul de Aur) cu privilegii comerciale speciale. Mai târziu li s-au alăturat pisani, amalfitani, genovezi și alții. Aceste grupuri de italieni au obținut în curând o dominație asupra comerțului exterior al orașului – un monopol care a fost în cele din urmă spart de un masacru al italienilor. Abia după un timp, comercianților italieni li s-a permis din nou să se stabilească în Galata.
În 1203 armatele celei de-a patra cruciade, deviate de la obiectivul lor din Țara Sfântă, au apărut în fața Constantinopolului – aparent pentru a-l restaura pe împăratul bizantin legitim, Isaac al II-lea. Deși orașul a căzut, a rămas sub propriul guvern timp de un an. La 13 aprilie 1204, însă, cruciații au dat buzna în oraș pentru a-l jefui. După un masacru general, jafurile au continuat ani de zile. Cavalerii cruciați l-au instalat pe unul dintre ei, Balduin de Flandra, ca împărat, iar venețienii – principalii instigatori ai cruciadei – au preluat controlul asupra bisericii. În timp ce latinii și-au împărțit restul regatului între ei, bizantinii s-au înrădăcinat dincolo de Bosfor la Niceea (acum İznik) și în Epir (acum în nord-vestul Greciei). Perioada de dominație latină (1204 – 1261) a fost cea mai dezastruoasă din istoria Constantinopolului. Chiar și statuile de bronz au fost topite pentru monede; tot ceea ce avea valoare a fost luat. Relicvele sacre au fost smulse din sanctuare și expediate către instituții religioase din Europa de vest.
În 1261 Constantinopolul a fost recucerit de Mihail al VIII-lea (Paleologul), împărat grec de Niceea. În următoarele două secole, Imperiul bizantin micșorat, amenințat atât dinspre Occident, cât și de puterea crescândă a turcilor otomani în Asia Mică, a dus o existență precară. La sfârșitul secolului al XIII-lea și la începutul secolului al XIV-lea au fost realizate unele construcții, dar, după aceea, orașul a intrat în decădere, plin de ruine și de terenuri pustii, contrastând cu starea prosperă a orașului Galata, aflat peste Cornul de Aur, care fusese concesionat genovezilor de către conducătorul bizantin Mihail al VIII-lea. Când turcii au trecut în Europa la mijlocul secolului al XIV-lea, soarta Constantinopolului a fost pecetluită. Sfârșitul inevitabil a fost întârziat de înfrângerea turcilor în mâinile lui Timur (Tamerlan) în 1402; dar în 1422 sultanul otoman al Turciei, Murad al II-lea, a asediat Constantinopolul. Această încercare a eșuat, pentru a fi repetată doar 30 de ani mai târziu. În 1452, un alt sultan otoman, Mehmed al II-lea, a procedat la blocarea Bosforului prin ridicarea unei fortărețe puternice în punctul cel mai îngust al acestuia; această fortăreață, numită Rumelihisarı, constituie încă unul dintre principalele repere ale strâmtorii. Asediul orașului a început în aprilie 1453. Turcii aveau nu numai o superioritate numerică copleșitoare, ci și tunuri care au străpuns zidurile antice. Cornul de Aur era protejat de un lanț, dar sultanul a reușit să își tragă flota pe uscat dinspre Bosfor spre Cornul de Aur. Asaltul final a fost dat pe 29 mai și, în ciuda rezistenței disperate a locuitorilor ajutați de genovezi, orașul a căzut. Ultimul împărat bizantin, Constantin al XI-lea (Paleologus), a fost ucis în luptă. Timp de trei zile, orașul a fost abandonat jafurilor și masacrelor, după care ordinea a fost restabilită de sultan.
.