Corlanor

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Corlanor blochează canalul hiperpolarizat activat de ciclicnucleotide-gated (HCN) responsabil pentru pacemakerul cardiac If current,care reglează ritmul cardiac. În studiile de electrofiziologie clinică, efectele cardiace au fost cele mai pronunțate în nodul sinoatrial (SA), dar a apărut prelungirea intervalului AH, precum și prelungirea intervalului PR. Nu a existat nici un efect asupra repolarizării ventriculare și nici un efect asupra contractilității miocardice.

Corlanor poate, de asemenea, să inhibe curentul retinic Ih. Ih esteimplicat în limitarea răspunsurilor retinei la stimuli luminoși puternici. În circumstanțe declanșatoare (de exemplu, schimbări rapide de luminozitate), inhibarea parțială a Ih de către Corlanor poate sta la baza fenomenelor luminoase experimentate de pacienți. Fenomenele luminoase (fosfene) sunt descrise ca o luminozitate sporită tranzitorie într-o zonă limitată a câmpului vizual.

Farmacodinamică

Corlanor determină o reducere dependentă de doză a frecvenței cardiace. mărimea efectului este dependentă de frecvența cardiacă de bază (de exemplu, o reducere mai mare a frecvenței cardiace apare la subiecții cu o frecvență cardiacă de bază mai mare). La dozele recomandate, reducerea frecvenței cardiace este de aproximativ 10 bpm în repaus și în timpul exercițiilor fizice. Analiza reducerii frecvenței cardiace în funcție de doză indică un efect de platou la doze > 20 mg de două ori pe zi. Într-un studiu efectuat la subiecți cu afecțiuni preexistente ale sistemului de conducere (bloc AV de gradul I sau II sau bloc de ramură stângă sau dreaptă) care necesită studiu electrofiziologic, ivabradina IV (0.20mg/kg) a încetinit frecvența cardiacă generală cu aproximativ 15 bpm,a crescut intervalul PR (29 msec) și a crescut intervalul AH (27 msec).

Corlanor nu are efecte inotrope negative.ivabradina crește intervalul QT necorectat cu încetinirea frecvenței cardiace, darnu determină prelungirea QT corectată în funcție de frecvență.

Farmacocinetică

Concentrația maximă (Cmax) și aria sub curba timpului de concentrație plasmatică (ASC) sunt similare pentru ivabradină și S 18982 între soluția orală și comprimate pentru aceeași doză.

Absorbție și biodisponibilitate

După administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime ale ivabradinei sunt atinse în aproximativ 1 oră în condiții de post.Biodisponibilitatea orală absolută a ivabradinei este de aproximativ 40% din cauza eliminării de prim pasaj în intestin și ficat.

Alimentul întârzie absorbția cu aproximativ 1 oră șicrește expunerea plasmatică cu 20% până la 40%. Corlanor trebuie administrat cu alimente.

Ivabradina este legată în proporție de aproximativ 70% de proteinele plasmatice, iarvolumul de distribuție la starea de echilibru este de aproximativ 100 L.

Metabolism și excreție

Farmacocinetica ivabradinei este liniară pe un interval de doze orale de la 0,5 mg la 24 mg. Ivabradina este metabolizată extensiv în ficat și intestin prin oxidare mediată de CYP3A4. Principalul metabolit este derivatul N-desmetilat (S 18982), care este echipotent cu ivabradina șicirculă la concentrații de aproximativ 40% din cea a ivabradinei. Derivatul N-desmetilat este, de asemenea, metabolizat de CYP3A4. Nivelurile plasmale ale ivabradinei scad cu un timp de înjumătățire de distribuție de 2 ore și un timp de înjumătățire efectiv de aproximativ 6 ore.

Limbajul total al ivabradinei este de 24 L/h, iar limpezimea renală este de aproximativ 4,2 L/h, cu ~ 4% dintr-o doză orală excretatăchimbată în urină. Excreția metaboliților are loc într-o măsură similară prin fecale și urină.

Interacțiuni medicamentoase

Efectele medicamentelor coadministrate (inhibitori CYP3A4, substraturi, inductori și alte medicamente administrate concomitent) asupra farmacocineticii Corlanor au fost studiate în mai multe studii cu doze unice și multiple. Măsurile farmacocinetice care indică amploarea acestorinteracțiuni sunt prezentate în figura 2.

Figura 2: Impactul medicamentelor coadministrate asupra farmacocineticii Corlanor

Expunerea la digoxină nu s-a modificat atunci când a fost administrată concomitent cu ivabradina. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când ivabradina este administrată concomitent cu digoxină.

Efectul ivabradinei asupra farmacocineticii metforminei

Ivabradina, administrată la 10 mgde două ori pe zi până la starea de echilibru, nu a afectat farmacocinetica metforminei (un substrat sensibil la transportul cationilor organici). Rapoartele medii geometrice (interval de încredere de 90% ) ale Cmax și ASCinf ale metforminei, cu și fără ivabradină, au fost de 0,98 și, respectiv, 1,02 ,. Este necesară ajustarea dozei de metformină atunci când se administrează cu Corlanor.

Populații specifice

Vârsta

Nu au fost observate diferențe farmacocinetice(ASC sau Cmax) între pacienții vârstnici (≥ 65 ani) sau foarte vârstnici (≥ 75 ani) și populația totală de pacienți .

Insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A) și moderată (Child-Pugh B), farmacocinetica Corlanor este asemănătoare cu cea la pacienții cu funcție hepatică normală. Nu există date disponibilela pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) .

Insuficiență renală

Insuficiența renală (clearance-ul creatininei între 15 și 60mL/min) are un efect minim asupra farmacocineticii Corlanor. Nu există date disponibile pentru pacienții cu clearance-ul creatininei sub 15 ml/min.

Pediatrie

Farmacocinetica ivabradinei și a metabolitului major S 18982 au fost evaluate la 70 de pacienți pediatrici cu cardiomiopatie dilatativă și insuficiență cardiacă cronică simptomatică cu vârste cuprinse între 6 luni și mai puțin de 18 ani cărora li s-a administrat ivabradină de două ori pe zi .Expunerile la ivabradină și la metabolitul S 18982 au fost măsurate în urma unei doze bazate pe greutate și a unei titrări a dozei concepute pentru a ajunge la o doză care să permită o reducere de 20% a frecvenței cardiace fără a induce bradicardie și/sau semne sau simptome legate de bradicardie. Analizele au arătat că relația dintre expunere și reducerea frecvenței cardiace a fost similară la grupele de vârstă pediatrică și la adulți. Expunerile la starea de echilibru ale ivabradinei și S 18982 în urma administrării de doze de întreținere lapacienți pediatrici sunt similare cu expunerile obținute la pacienții adulți cu insuficiență cardiacă cărora li s-au administrat 5 mg BID.

Toxicologie și/sau farmacologie animală

Au fost observate modificări reversibile ale funcției retinei la câinii cărora li s-a administrat ivabradină pe cale orală la doze totale de 2, 7 sau 24 mg/kg/zi(aproximativ de 0,6 până la 50 de ori expunerea umană la MRHD pe baza AUC0-24hr)timp de 52 de săptămâni. Funcția retinei evaluată prin electroretinografie a demonstratreduceri ale răspunsurilor sistemului de conuri, care s-au inversat în decurs de o săptămână după dozare,și nu au fost asociate cu leziuni ale structurilor oculare evaluate prin microscopie luminoasă. Aceste date sunt în concordanță cu efectul farmacologic alivabradinei legat de interacțiunea sa cu curenții Ih activați de hiperpolarizare în retină, care împărtășesc omologia cu curentul If al stimulatorului cardiac.

Studii clinice

Insuficiență cardiacă la pacienți adulți

SHIFT

The Systolic Heart failure treatment with the If inhibitorivabradine Trial (SHIFT) a fost un studiu randomizat, dublu-orb care a comparatCorlanor și placebo la 6558 de pacienți adulți cu insuficiență cardiacă stabilă de clasa II până la IV NYHA, fracție de ejecție a ventriculului stâng ≤ 35% și ritm cardiac în repaus ≥ 70 bpm. Pacienții trebuiau să fi fost stabili din punct de vedere clinic timp de cel puțin 4săptămâni cu un regim clinic optimizat și stabil, care includea doze maximtolerate de beta-blocante și, în majoritatea cazurilor, inhibitori ECA sau BRA,spironolactonă și diuretice, cu retenție de lichide și simptome de congestieminimizate. Pacienții trebuiau să fi fost spitalizați pentru insuficiență cardiacă în decurs de 12luni înainte de intrarea în studiu.

Cauza de bază a ICC a fost boala coronarianăîn 68% dintre pacienți. La momentul inițial, aproximativ 49% dintre subiecții randomizați erau clasa NYHA II, 50% erau clasa NYHA III și 2% erau clasa NYHA IV. Fracția medie de ejecție a ventriculului stâng a fost de 29%. Toți subiecții au fost inițiați cuCorlanor 5 mg (sau placebo corespunzător) de două ori pe zi, iar doza a fost crescută la7,5 mg de două ori pe zi sau redusă la 2,5 mg de două ori pe zi pentru a menține ritmul cardiac în repaus între 50 și 60 bpm, după cum a fost tolerat. Criteriul principal de evaluare a fost un compus din prima apariție fie a spitalizării pentru agravarea insuficienței cardiace, fie a decesului cardiovascular.

Majoritatea pacienților (89%) luau beta-blocante, cu 26%în doze zilnice țintă definite de ghid. Principalele motive pentru care nu au primit dozele țintă de beta-blocante la momentul inițial au fost hipotensiunea (45% dintre pacienții care nu au primit dozele țintă), oboseala (32%), dispneea (14%), amețeli (12%), antecedente de decompensare cardiacă (9%) și bradicardie (6%). Pentru cei 11% dintre pacienții care nu au primit niciun beta-blocant la momentul inițial, principalele motive au fost boala pulmonară cronicoobstructivă, hipotensiunea arterială și astmul. Majoritatea pacienților luau, de asemenea, inhibitori ECA și/sau antagoniști ai angiotensinei II (91%), diuretice (83%),și agenți antialdosteronici (60%). Puțini pacienți aveau un defibrilator cardioverter-defibrilator implantabil (ICD) (3,2%) sau un dispozitiv de terapie de resincronizare cardiacă (CRT) (1,1%). Mediana de urmărire a fost de 22,9 luni. La 1 lună, 63%, 26%,și 8% dintre pacienții tratați cu Corlanor luau 7,5, 5 și 2,5 mg BID, în timp ce3% se retrăseseră de la medicament, în principal din cauza bradicardiei.

SHIFT a demonstrat că Corlanor a redus riscul parametrului final combinat de spitalizare pentru înrăutățirea insuficienței cardiace sau decesul cardiovascular pe baza unei analize de timp până la eveniment (raport de risc: 0,82, interval de încredere de 95% : 0,75, 0,90, p < 0,0001) (tabelul 3) (tabelul 3). Efectultratamentului a reflectat doar o reducere a riscului de spitalizare pentru înrăutățirea insuficienței cardiace; nu a existat un efect favorabil asupra componentei de mortalitate a criteriului final primar. În populația totală de tratament, Corlanor a avut un beneficiu semnificativ din punct de vedere nostatistic asupra decesului cardiovascular.

Tabelul 3: SHIFT – Incidența punctului final compus primar și a componentelor

.

Punctul final	Corlanor (N = 3241)			Placebo (N = 3264)			Raportul riscului		p-valoare
	n	%	PY%	n	n	%				PY%
Primul punct final compozit: Timpul până la prima spitalizare pentru agravarea insuficienței cardiace sau deatha cardiovasculară	793	24,5	14,5	937	28.7	17,7	0,82		< 0,0001
Hospitalizare pentru agravarea insuficienței cardiace	505	15.6	9.2	660	20.2	12.5
Decesul cardiovascular ca prim eveniment	288	8,9	4,8	277	8,5	4.7
Subiecți cu evenimente în orice moment
Hospitalizare pentru agravarea insuficienței cardiaceb	514	15.9	9.4	672	20.6	12.7	0,74
Moarte cardiovascularăb	449	13,9	7,5	491	15,0	8,3	0,0	8,3	0.91
a Subiecții care au decedat în aceeași zi calendaristicăcu prima lor spitalizare pentru înrăutățirea insuficienței cardiace sunt numărați la decesulcardiovascular. b Analizele componentelor punctului final compozit primar nu au fost planificate prospectiv pentru a fi ajustate pentru multiplicitate. N: număr de pacienți cu risc; n: număr de pacienți care au prezentat endpoint-ul; %: rată de incidență = (n/N) × 100; % PY: rată de incidență anuală = (n/număr de pacienți-ani) × 100; IC: interval de încredere Raportul de risc între grupurile de tratament (ivabradină/placebo) a fost estimat pe baza unui model Cox de hazard proporțional ajustat cu aportul de beta-blocante larandomizare (da/nu) ca și covariabilă; p-valoare: Testul Wald

Curba Kaplan-Meier (Figura3) arată timpul până la prima apariție a criteriului principal de evaluare compozit de spitalizarepentru înrăutățirea insuficienței cardiace sau deces cardiovascular în cadrul studiului global.

Figura 3: SHIFT: Timpul până la primul eveniment de apariție a parametrului final compus primar

O gamă largă de caracteristici demografice, caracteristici inițiale ale bolii și medicamente concomitente inițiale au fost examinate pentru influența lor asupra rezultatelor. Multe dintre acesterezultate sunt prezentate în figura 4. Astfel de analize trebuie interpretate cu prudență, deoarecediferențele pot reflecta jocul întâmplării printre un număr mare de analize.

Majoritatea rezultatelor aratăefecte în concordanță cu rezultatul general al studiului. Beneficiul Corlanor asupra criteriului principal de evaluare în SHIFT a părut să scadă pe măsură ce doza de beta-blocante a crescut,fiind demonstrat un beneficiu redus sau deloc la pacienții care au luat doze țintă de beta-blocante definite de ghid.

Figura 4: Efectul tratamentului asupra punctului final compozit primar în subgrupuri

Nota: Figura de mai sus prezintăefectele în diferite subgrupuri, toate acestea fiind caracteristici de bază. Limitele de încredere de 95% care sunt prezentate nu țin cont de numărul de comparații efectuate și este posibil să nu reflecte efectul unui anumit factor după ajustarea pentru toți ceilalți factori. Omogenitatea sau eterogenitatea aparentă între grupuri nu ar trebui să fie suprainterpretată.

BEAUTIFUL și SIGNIFY: Niciun beneficiu în boala coronariană stabilă cu sau fără insuficiență cardiacă stabilă

BEAUTIFUL a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la 10.917 pacienți adulți cu boală coronariană, funcție sistolică ventriculară stângă afectată (fracție de ejecție< 40%) și frecvență cardiacă în repaus ≥ 60 bpm. Pacienții prezentau simptome stabile de insuficiență cardiacă și/sau angină pectorală de cel puțin 3 luni și primeau medicamente cardiovasculare convenționale în doze stabile de cel puțin 1 lună.Nu a fost necesară terapia cu beta-blocante și nici nu a existat un protocol care să impună atingerea unor ținte de dozare specifice pentru pacienții care luau beta-blocante. Pacienții au fost randomizați 1:1 la Corlanor sau placebo la o doză inițială de 5 mg de două ori pe zi, cu o creștere a dozei până la 7 mg.5 mg de două ori pe ziîn funcție de frecvența cardiacă în repaus și de tolerabilitate. Criteriul principal de evaluare a fost compusul timpului până la primul deces cardiovascular, până la spitalizare pentru infarct miocardic acutomiocardic sau până la spitalizare pentru insuficiență cardiacă nou-înființată sau înrăutățită.Majoritatea pacienților erau de clasa II NYHA (61,4%) sau clasa III (23,2%) -niciunul nu era de clasa IV. Printr-o urmărire mediană de 19 luni, Corlanor nu a influențat în mod semnificativ criteriul principal de evaluare compozit (HR 1,00, 95% CI = 0,91, 1,10).

SIGNIFY a fost un studiu randomizat, dublu-orb, care a administrat Corlanor sau placebo la 19.102 pacienți adulți cu boală coronariană stabilă, dar fără insuficiență cardiacă clinic evidentă (clasa NYHA I).Nu a fost necesară terapia cu beta-blocante. Corlanor a fost inițiat la o doză de 7,5 mg de două ori pe zi, iar doza a putut fi crescută până la 10 mg de două ori pe zi sau redusă la 5,0 mg de două ori pe zi pentru a atinge o frecvență cardiacă țintă de 55 până la 60 bpm. Criteriul principal de evaluare a fost compus din prima apariție fie a decesului cardiovascular, fie a infarctului miocardic. Printr-o urmărire mediană de 24,1 luni, Corlanor nu a afectat în mod semnificativ criteriul principal compozit (HR 1,08, 95% CI = 0,96, 1,20).

Insuficiență cardiacă la pacienții pediatrici

Pentru că Corlanor a fost eficient în îmbunătățirea rezultatelor la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă (DCM) în SHIFT, efectul asupra frecvenței cardiace a fost considerat o bază rezonabilă pentru a deduce beneficii clinice la pacienții pediatrici cu DCM. Astfel, Corlanor a fost evaluat pentru efectul său asupra frecvenței cardiace într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la copii cu DCM simptomatică. Studiul a colectat date de la 116 pacienți cu vârste cuprinse între 6 luni și mai puțin de 18 ani cu DCM în ritm sinusal, insuficiență cardiacă de clasa II până la IV NYHA/Ross și fracție de ejecție ventriculară stângă ≤ 45%. Pacienții trebuiau să fie stabili din punct de vedere clinic timp de cel puțin 4 săptămâni și să urmeze un tratament medical optimizat, cu arestarea ritmului cardiac (HR) care să respecte următoarele criterii:

• HR ≥ 105 bpm în subgrupul de vârstă 6 – 12 luni.
• HR ≥ 95 bpm în subgrupul de vârstă 1 – 3 ani.
• HR ≥ 75 bpm în subgrupul de vârstă 3 – 5 ani.
• HR ≥ 70 bpm în subgrupul de vârstă 5 – 18 ani.

Pacienții au fost repartizați aleatoriu într-un raport 2:1 pentru a primiCorlanor sau placebo. Dozele de medicație de studiu au fost titrate pe o perioadă de 2 până la 8 săptămâni pentru a obține o reducere de 20% a ritmului cardiac fără a induce bradicardie. Reducerea țintă a frecvenței cardiace a fost obținută la sfârșitul perioadei de titrare într-o proporție semnificativ mai mare de pacienți cu Corlanor față de placebo (72%vs. 16%, respectiv; Odds Ratio = 15; 95% CI = ). O reducere semnificativă din punct de vedere statistic a frecvenței cardiace a fost observată cu Corlanor comparativ cu placebo la sfârșitul perioadei de titrare (-23 ± 11 bpm vs. -2 ± 12 bpm, respectiv).

.