Corvert (Fumarat de Ibutilidă injectabil): Utilizări, dozare, efecte secundare, interacțiuni, avertismente

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

CORVERT injectabil prelungește durata potențialului de acțiune în miocitele cardiace adulte izolate și crește refractilitatea atrială și ventriculară in vivo, adică efecte electrofiziologice de clasa III. Studiile de fixare a tensiunii indică faptul că CORVERT, la concentrații nanomolare, întârzie repolarizarea prin activarea unui curent lent, de intrare (predominant sodiu), mai degrabă decât prin blocarea curenților de potasiu de ieșire, care este mecanismul prin care acționează majoritatea celorlalte antiaritmice de clasa III. Aceste efecte conduc la prelungirea duratei potențialului de acțiune atrial și ventricular și a refractabilității, proprietățile electrofiziologice predominante ale CORVERT la om, despre care se crede că stau la baza efectului său antiaritmic.

Efecte electrofiziologice

CORVERT produce o ușoară încetinire a frecvenței sinusale și a conducției atrioventriculare. CORVERT nu produce nici un efect clinic semnificativ asupra duratei QRS la doze intravenoase de până la 0,03 mg/kg administrate pe o perioadă de 10 minute. Deși nu există o relație stabilită între concentrația plasmatică și efectul antiaritmic, CORVERT produce o prelungire a intervalului QT în funcție de doză, care se crede că este asociată cu activitatea sa antiaritmică. (Vezi ATENȚIONARE pentru relația dintre prelungirea QTc și aritmiile de tiptorsades de pointes). Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoși,perfuziile intravenoase de CORVERT au determinat o prelungire a intervalului QT carea fost direct corelată cu concentrația plasmatică de ibutilidă în timpul și după perfuzii de 10 minute și 8 ore. A fost evidențiată o relație abruptă concentrație de ibutilidă/răspuns (prelungire QT). Efectul maxim a fost o funcție atât de doza de CORVERT, cât și de viteza de perfuzie.

Efecte hemodinamice

Un studiu al funcției hemodinamice la pacienți cu fracții de ejecție atât peste cât și sub 35% nu a arătat efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra debitului cardiac, presiunii arteriale pulmonare medii sau presiunii pulmonare capilare în crăpătură la doze de CORVERT de până la 0,5 %.03 mg/kg.

Farmacocinetică

După perfuzia intravenoasă, concentrațiile plasmatice ale ibutilidei scad rapid într-un mod multiexponențial. Farmacocinetica ibutilideieste foarte variabilă între subiecți. Ibutilida areun clearance plasmatic sistemic ridicat care se apropie de fluxul sanguin hepatic (aproximativ 29mL/min/kg), un volum mare de distribuție în stare de echilibru (aproximativ 11 L/kg) la voluntarii sănătoși și o legare minimă (aproximativ 40%) de proteine. Ibutilida este, de asemenea, eliminatărapid și foarte bine distribuită la pacienții care sunt tratați pentru flutter atrial sau fibrilație atrială. Timpul de înjumătățire prin eliminare este în medie de aproximativ 6 ore (interval de la 2 la 12 ore). Farmacocinetica ibutilidei este liniară în raport cu doza de CORVERT în intervalul de doze de la 0,01 mg/kg la 0,10 mg/kg. Enantiomerii fumaratului de ibutilidă au proprietăți farmacocinetice similare între ei și cu fumaratul de ibutilidă.

Farmacocinetica CORVERT injectabil la pacienții cu flutter atrial sau fibrilație atrială este similară indiferent de tipularitmiei, de vârsta pacientului, de sex sau de utilizarea concomitentă de digoxină, blocante ale canalelor de calciu sau betablocante.

Metabolism și eliminare

La voluntari sănătoși de sex masculin, aproximativ 82% dintr-o doză de 0,01 mg/kg de fumarat de ibutilidă a fost excretată în urină (aproximativ 7%din doză sub formă de ibutilidă neschimbată), iar restul (aproximativ 19%) a fost recuperat în fecale.

Opt metaboliți ai ibutilidei au fost detectați înprofilarea metabolică a urinei. Acești metaboliți sunt considerați a fi formați în principal prin oxidareaω- urmată de β-oxidarea secvențială a catenei laterale heptil a ibutilidei. Dintre cei opt metaboliți, numai metabolitul ω-hidroximetabolit posedă proprietăți electrofiziologice de clasa III similare cu cele ale ibutilidei într-un model de miocard de iepure izolat in vitro. Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice ale acestui metabolit activ sunt mai mici de 10% din cea a ibutilidei.

Studii clinice

Tratamentul cu fumarat de ibutilidă intravenos pentru determinarea acută a flutterului/fibrilației atriale cu debut recent a fost evaluat la 466 de pacienți care au participat la două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo. Pacienții au avut aritmii de la 3 ore până la 90 de zile, au fostanticoagulați timp de cel puțin 2 săptămâni dacă fibrilația atrială a fost prezentă mai mult de 3 zile, au avut potasiu seric de cel puțin 4,0 mEq/L și QTc sub 440 msec,și au fost monitorizați prin telemetrie timp de cel puțin 24 de ore. Pacienții nu puteau lua antiaritmice de clasa I sau alte antiaritmice de clasa III (acestea trebuiau să fie întrerupte cu cel puțin 5 jumătăți de viață înainte de perfuzie), dar puteau lua blocante ale canalelor de calciu, betablocante sau digoxină. Într-un studiu, au fost testate perfuzii unice de 10 minute de 0,005 până la 0,025 mg/kg în grupuri paralele (0,3 până la 1,5 mg la o persoană de 60 kg). În cel de-al doilea studiu, au fost evaluate până la două perfuzii de fumarat de ibutilidă – prima de 1,0 mg, a doua administrată la 10 minute după terminarea primei perfuzii, fie de 0,5, fie de 1,0 mg. Într-un al treilea studiu dublu-orb, 319 pacienți cu fibrilație atrială sau flutter atrial cu o durată cuprinsă între 3 ore și 45 de zile au fost repartizați aleatoriu pentru a primi perfuzii intravenoase unice, de 10 minute, fie de sotalol(1,5 mg/kg), fie de CORVERT (1 mg sau 2 mg). În rândul pacienților cu flutter atrial, 53% dintre cei care au primit 1 mg de fumarat de ibutilidă și 70% dintre cei care au primit 2 mg de fumarat de ibutilidă au convertit, comparativ cu 18% dintre cei care au primit sotalol. La pacienții cu atrialfibrilație, 22% dintre cei care au primit 1 mg de fumarat de ibutilidă și 43% dintre cei care au primit 2 mg de fumarat de ibutilidă s-au convertit, comparativ cu 10% dintre pacienții care au primit sotalol.

Pacienții din studiile de înregistrare au fost stabili din punct de vedere hemodinamic. Pacienții cu afecțiuni cardiovasculare specifice, cum ar fi insuficiența cardiacă simptomatică, infarctul miocardic acut recent și angina pectorală, au fost excluși.Aproximativ două treimi prezentau simptome cardiovasculare, iar majoritatea pacienților prezentau mărirea atriului stâng, scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng, antecedente de boală valvulară sau antecedente de fibrilație atrială sau flutter. Cardioversia electrică a fost permisă la 90 de minute după terminarea perfuziei. Pacienților li se puteau administra alte medicamente antiaritmice 4 ore după perfuzie.

Rezultatele primelor două studii sunt prezentate în tabelele de mai jos. Conversia flutterului/ fibrilației atriale a avut loc de obicei (70% dintre cei care au făcut conversia) în decurs de 30 de minute de la începerea perfuziei și a fost legată de doză. Cea mai recentă conversie observată a fost la 90 de minute de la începerea perfuziei.Majoritatea pacienților convertiți au rămas în ritm sinusal normal timp de 24 de ore. Răspunsurile globale la acești pacienți, definite ca fiind încetarea aritmiilor pentru orice durată de timp în timpul sau în decurs de 1 oră de la terminarea perfuziei cu doza aleatorie, au fost cuprinse între 43% și 48% la doze mai mari de 0,0125 mg/kg(față de 2% pentru placebo). Răspunsurile la douăzeci și patru de ore au fost similare. Pentru acestearitmii atriale, ibutilida a fost mai eficientă la pacienții cu flutter decât la cei cufibrilație ( ≥ 48% vs ≤ 40%).

PERCENTUL DE PACIENȚI CARE S-AU CONVERTIT (primul studiu)

		Placebo	Ibutilidă
		Placebo	0.005 mg/kg		0,01 mg/kg	0,015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Ambele	Început*	2	12	33	45	48
Ambele	La 24 de ore†	2	12	28	42	43	43
Flatter trivial	Inițial*	0	14	30	58	55
Flatter trivial	La 24 ore†	0	14	30	58	58	50
Fibrilație atrială	Inițial*	5	10	35	35	32	40
Fibrilație atrială	La 24 ore†	5	10	25	26	35
*Procentul de pacienți care s-au convertit în decurs de 70 de minutedupă începerea perfuziei. †Pentrucentul de pacienți care au rămas în ritm sinusal la 24 de ore după administrare.

PERCENTUL DE PACIENȚI CARE S-AU CONVERTIT (al doilea studiu)

		Placebo	Ibutilidă
		Placebo	1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Ambele	Inițial*	2	43	44
Ambele	La 24 de ore†	2	34	37
Flatter trivial	Inițial*	2	48	63
Flatter trivial	La 24 de ore†	2	45	59
Fibrilație atrială	Inițial*	2	38	25
Fibrilație atrială	La 24 de ore†	2	21	17
*Procentul de pacienți care s-au convertit în decurs de 90 de minutedupă începerea perfuziei. †Procentul de pacienți care au rămas în ritm sinusal la 24 de ore de la administrare.

Numărul pacienților care au rămas în ritm convertit la sfârșitul celor 24 de ore a fost ușor mai mic decât cel al pacienților care s-au convertit inițial, dar diferența dintre ratele de conversie pentru ibutilidecomparativ cu placebo a fost încă semnificativă din punct de vedere statistic. În urmărirea pe termen lung,aproximativ 40 % din toți pacienții au rămas fără recidivă, de obicei cu tratament profilactic cronic, la 400 până la 500 de zile după tratamentul acut,indiferent de metoda de conversie.

Pacienții cu un debut mai recent al aritmiei au avut o rată mai mare de conversie. Ratele de răspuns au fost de 42% și 50% în cazul pacienților cuînceput de fibrilație/flutter atrial de mai puțin de 30 de zile în cele două studii de eficacitate, comparativ cu 16% și 31% la cei cu aritmii mai cronice.

Ibutilida a fost la fel de eficientă la pacienții cu vârsta sub și peste 65 de ani și la bărbați și femei. Pacienții de sex feminin au constituit aproximativ20% din pacienții din studiile controlate.

Post-chirurgie cardiacă

Într-un studiu dublu-orb, cu grupuri paralele, 302 paciențicu fibrilație atrială (n=201) sau flutter atrial (n=101) care a apărut între 1 și 7zile după intervenția chirurgicală de by-pass aorto-coronarian sau valvulară și a durat între 1 oră și 3 zile au fost randomizați să primească două perfuzii de 10 minute de placebo sau 0,25, 0,5 sau 1 mg de fumarat de ibutilidă. În rândul pacienților cu flutter atrial,ratele de conversie la 1,5 ore au fost: placebo, 4%; 0,25 mg fumarat de ibutilidă,56%; 0,5 mg fumarat de ibutilidă, 61%; și 1 mg fumarat de ibutilidă, 78%. În rândulpacienților cu fibrilație atrială, ratele de conversie la 1,5 ore au fost: placebo,20%; 0,25 mg fumarat de ibutilidă, 28%; 0,5 mg fumarat de ibutilidă, 42% și 1 mg fumarat de ibutilidă, 44%. Majoritatea pacienților (53% și 72% în grupurile de doze de 0,5 mgși, respectiv, 1 mg) convertiți la ritm sinusal au rămas în ritm sinusal timp de 24 de ore. În acest studiu, pacienților nu li s-au administrat alte medicamente antiaritmice în decurs de 24 de ore de la perfuzia de fumarat de ibutilidă.