Cercetările doctorului Dunbar în cadrul Secției de biologie translațională a celulelor stem (TSCBB) se întind de la studii de laborator de bază până la studii clinice de pionierat axate pe biologia celulelor stem și hematopoieză – dezvoltarea și diferențierea celulelor stem din măduva osoasă în mai multe tipuri de celule sanguine. Hematopoieza are loc pe tot parcursul vieții, iar disfuncția acestor procese poate fi asociată cu un număr scăzut de celule sanguine, cum ar fi în cazul anemiei aplastice sau al leucemiei. O mare parte din cercetările din cadrul TSCBB se concentrează pe înțelegerea procesului de hematopoieză așa cum are loc în organism, utilizând tehnologii moleculare de ultimă generație, cum ar fi codurile genetice de bare și analizele de expresie genetică ale unei singure celule pentru a înțelege „arborele genealogic” care leagă celulele stem de celulele fiice ale acestora și, în cele din urmă, de celulele sanguine mature aflate în circulație. Timp de peste douăzeci și cinci de ani, grupul de cercetare al Dr. Dunbar a utilizat modelul de transplant al macacului rhesus pentru a studia hematopoieza, cu o relevanță unică pentru înțelegerea hematopoiezei umane. Aceste studii au oferit informații despre frecvența celulelor stem, durata de viață, îmbătrânirea, localizarea geografică și diferențierea. Recent, această abordare de cercetare a adus prima dovadă directă a auto-reînnoirii și a persistenței pe termen lung a celulelor natural killer mature, o populație celulară puțin cunoscută, capabilă să lupte împotriva cancerului și a infecțiilor virale, cu relevanță pentru menținerea memoriei celulelor NK.
TSCBB este, de asemenea, angajat în proiectarea și optimizarea metodelor de modificare sau corectare genetică a celulelor stem hematopoietice, cu aplicare directă la terapiile genice umane. Grupul de cercetare s-a concentrat pe înțelegerea și îmbunătățirea siguranței și eficienței unei varietăți de vectori de transfer de gene care se integrează în genomul celulelor stem hematopoietice, inclusiv retrovirusuri murine, retrovirusuri aviare și lentivirusuri. Aceste studii translaționale au furnizat informații esențiale pentru îmbunătățirea terapiilor genetice clinice care vizează boli ale sângelui, cum ar fi imunodeficiențele ereditare și anemia celulelor secerătoare. Cel mai recent, grupul s-a axat pe tehnologiile de editare genetică, cum ar fi CRISPR/Cas9, pentru a corecta sau modifica genomul la ținte genetice specifice cu progrese rapide, creând modele de îmbătrânire a celulelor stem hematopoietice umane și utilizând editarea genetică pentru a depăși potențialele toxicități ale celulelor CAR-T îndreptate împotriva leucemiei.
TSCBB s-a concentrat, de asemenea, asupra altor tipuri de celule stem, în special asupra celulelor stem pluripotente induse (iPSC), utilizând tehnologii pentru a transforma orice tip de celule adulte în celule stem foarte primitive capabile să regenereze toate tipurile de țesuturi și organe. Grupul de cercetare Dunbar a fost primul care a creat iPSC din rhesus macaque și a continuat să utilizeze modelul iPSC din rhesus pentru a dezvolta abordări sigure și eficiente pentru regenerarea țesuturilor și a organelor. Direcțiile de cercetare active includ testarea regenerării cardiace in vivo din iPSC de rhesus macaque în urma unui infarct miocardic.
În colaborare cu alți cercetători NHLBI, Dr. Dunbar și grupul său au condus încercări de pionierat de a stimula celulele stem hematopoietice umane in vivo, mai ales la pacienții cu anemie aplastică severă refractară. S-a constatat că eltrombopag, un medicament oral cu moleculă mică, îmbunătățește numărul de celule sanguine la pacienții cu această afecțiune în aproximativ 50% din cazuri, iar acest studiu al NHLBI a dus la prima aprobare de către FDA a unui nou medicament pentru tratarea anemiei aplastice în peste 30 de ani.
- Premiul NHLBI Orloff 2015: Cynthia Dunbar
- Publicații NCBI PubMed: Dunbar CE
Dunbar CE