Supravegherea studiului
Studiul a fost efectuat și monitorizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, liniile directoare privind buna practică clinică și este raportat cu fidelitate față de protocol și planul de analiză statistică inclus în protocol14 disponibil împreună cu textul integral al acestui articol la NEJM.org. Consiliul de cercetare în domeniul sănătății din Noua Zeelandă a finanțat studiul, inclusiv rambursarea Quitline, care a fost angajată pentru recrutarea participanților. Citisina a fost furnizată gratuit de către producătorul Sopharma. Consiliul de cercetare, Sopharma și Extab Corporation nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, în colectarea, analiza sau interpretarea datelor sau în redactarea raportului pentru publicare. Protocolul a fost aprobat de Comitetul de etică multiregional din Noua Zeelandă și de Comitetul permanent pentru studii terapeutice. Toți participanții și-au dat consimțământul oral în cunoștință de cauză. Toți autorii au fost implicați în proiectarea și desfășurarea studiului și în redactarea manuscrisului. Primul și al doilea autor au supravegheat desfășurarea studiului, al șaptelea autor a efectuat toate analizele statistice, iar primul autor a supervizat redactarea manuscrisului.
Participanți
Acest studiu de noninferioritate, randomizat, controlat, cu grupuri paralele, a fost efectuat în Noua Zeelandă.14 Prima randomizare a fost efectuată la 29 martie 2011, iar ultima monitorizare a avut loc la 4 februarie 2013. Fumătorii au fost recrutați prin intermediul liniei naționale de renunțare la fumat din Noua Zeelandă. Pentru a fi incluși în studiu, participanții trebuiau să aibă cel puțin 18 ani, să fie fumători zilnici și să fie motivați să renunțe la fumat. Potențialii participanți au fost excluși dacă erau însărcinați sau alăptau, dacă luau medicamente pentru renunțarea la fumat, dacă erau înscriși într-un alt program sau studiu de renunțare la fumat, dacă aveau un feocromocitom autodeclarat, dacă aveau o tensiune arterială sistolică peste 150 mm Hg, o tensiune arterială diastolică peste 100 mm Hg sau ambele, dacă sufereau de schizofrenie sau dacă avuseseră un eveniment cardiovascular autodeclarat în cele 2 săptămâni anterioare înscrierii în studiu.
Randomizare
Participanții eligibili care au sunat la linia telefonică de renunțare la fumat au fost repartizați aleatoriu, prin computer, la terapia de substituție cu nicotină sau la citosină într-un raport 1:1. Randomizarea a fost stratificată cu ajutorul minimizării în funcție de sex, etnie (Maori, insular din Pacific sau non-Maori și non-Pacific Islander) și dependența de țigări, care a fost determinată cu ajutorul Testului Fagerström de dependență de țigări, în care fumătorii au fost repartizați în una dintre cele două grupe: cei cu scoruri de 5 sau mai mici, indicând o dependență mai mică, și cei cu scoruri mai mari de 5, indicând o dependență mai mare.15,16 Participanții și cercetătorii care au colectat datele privind rezultatele au fost conștienți de alocarea tratamentului.
Proceduri
Toți participanții au primit sprijin comportamental telefonic de intensitate scăzută (o medie de trei apeluri de 10 până la 15 minute fiecare de la consilierii Quitline pe o perioadă de 8 săptămâni). Participanții repartizați la terapia de înlocuire a nicotinei au primit vouchere de la Quitline care puteau fi răscumpărate în farmaciile comunitare pentru plasturi cu nicotină (în doze de 7 mg, 14 mg sau 21 mg) și pentru gumă (2 mg sau 4 mg) sau pastiluțe (1 mg sau 2 mg) sau pentru ambele tipuri de gumă și pastiluțe, la un cost de 3 dolari neozeelandezi pentru o rezervă de 8 săptămâni pentru fiecare articol (echivalentul a 2 euro sau aproximativ 2,50 dolari americani). Tipul și puterea terapiei de înlocuire a nicotinei au fost stabilite de consilierii Quitline în conformitate cu orientările naționale de renunțare la fumat17 și cu preferințele participanților. Grupul de cytisine a primit o cură de 25 de zile de tablete prin curier și li s-a cerut să își reducă fumatul în ritmul propriu în primele 4 zile de tratament, astfel încât să nu mai fumeze deloc în a 5-a zi (adică „data de renunțare”). Participanții au urmat regimul de dozare recomandat de producător: din ziua 1 până în ziua 3, un comprimat la fiecare 2 ore în timpul zilei de veghe (până la șase comprimate pe zi); din ziua 4 până în ziua 12, un comprimat la fiecare 2,5 ore (până la cinci comprimate pe zi); din ziua 13 până în ziua 16, un comprimat la fiecare 3 ore (până la patru comprimate pe zi); din ziua 17 până în ziua 20, un comprimat la fiecare 4 până la 5 ore (trei comprimate pe zi); și din ziua 21 până în ziua 25, un comprimat la fiecare 6 ore (două comprimate pe zi). Participanții din grupul cu citosină au primit, de asemenea, voucherele pentru terapia de înlocuire a nicotinei trimise participanților din grupul de terapie de înlocuire a nicotinei. Li s-a cerut să ia comprimatele de cistiină timp de 25 de zile. Dacă nu se lăsau de fumat până la această dată sau dacă aveau nevoie de sprijin continuu pentru a se abține de la fumat după această perioadă, aceștia trebuiau să răscumpere bonurile pentru terapia de înlocuire a nicotinei.
La momentul inițial, au fost colectate date privind datele demografice, istoricul fumatului, medicația concomitentă, motivația de a renunța la fumat (cu un scor de 1 indicând o motivație foarte scăzută și un scor de 5 indicând o motivație foarte mare), simptomele de sevraj și nevoia de a fuma (ambele evaluate cu ajutorul Scalei de simptome fizice și de dispoziție, cu simptome evaluate pe o scară de la 1 la 5, 1 indicând niciuna și 5 cea mai severă, iar nevoia de a fuma notată pe o scară de la 0 la 10, scorurile mai mari indicând o mai mare intensitate a nevoii de a fuma și o durată mai mare a acestor nevoi),18 consumul de alcool (evaluat cu Testul de identificare a tulburărilor legate de consumul de alcool , evaluat pe o scară de la 0 la 12, scorurile mai mari indicând un risc mai mare de dependență de alcool),19 și satisfacția față de fumat (evaluată cu Chestionarul de evaluare a țigărilor modificat, care a inclus 12 subscale; în fiecare subscală, un scor de 1 indica deloc mulțumit și un scor de 7 indica extrem de mulțumit).20
Rezultatul principal a fost abstinența continuă de la fumat (abstinență auto-raportată din ziua în care s-a renunțat la fumat, cu o toleranță pentru fumatul unui total de cinci țigări sau mai puțin,21 inclusiv în timpul celor 7 zile anterioare) la 1 lună după ziua în care s-a renunțat. Rezultatele secundare evaluate la 1 săptămână și la 1, 2 și 6 luni după ziua în care s-a renunțat la fumat au fost complianța la tratament autodeclarată (numărul total de comprimate de citosină luate sau tipul, puterea și cantitatea de terapie de substituție a nicotinei utilizate); consumul de alcool19; motivația de a renunța la fumat; simptomele sevrajului de tutun; și intensitatea impulsurilor de a fuma și durata acestor impulsuri18; prevalența punctuală de 7 zile pentru abstinență (nicio țigară, nici măcar un singur fum, în ultimele 7 zile)21; abstinența continuă; satisfacția fumatului20; medicația concomitentă; și, dacă încă se fuma, data la care s-a revenit la fumatul zilnic și numărul de țigări fumate pe zi. Evenimentele adverse auto-raportate au fost înregistrate la fiecare convorbire de urmărire, codificate în conformitate cu Clasificarea statistică internațională a bolilor și a problemelor de sănătate conexe, a zecea revizuire, modificarea australiană, și clasificate de către un medic ca fiind neserioase sau grave (definite ca fiind moarte, risc vital, spitalizare sau altfel importante din punct de vedere medical) și în funcție de gravitate (ușoară – conștientizarea evenimentului, dar ușor de tolerat; moderată – disconfort suficient de extins pentru a provoca o anumită interferență cu activitatea obișnuită; sau gravă – incapacitatea de a desfășura activitatea obișnuită). Toate evenimentele adverse au fost analizate de un comitet independent de siguranță și monitorizare a datelor. La 1 săptămână și la 1 lună, i-am întrebat, de asemenea, pe participanții din grupul cu citosină dacă ar recomanda citosina ca ajutor pentru renunțarea la fumat.
Analiză statistică
Pentru eșantionul nostru de 1310 persoane (655 pe grup), am presupus o pierdere de 20% la urmărire și o putere de 90% la un nivel de semnificație unilaterală de 0,025 (echivalentul unui nivel de semnificație bilaterală de 0,05) pentru a detecta o diferență de 5% în ratele de renunțare la 1 lună între grupuri. Rata de renunțare la 1 lună în grupul cu citosină a fost presupusă a fi de 55%, la jumătatea distanței dintre estimarea de 60% pentru vareniclină8 și 50% pentru terapia de înlocuire a nicotinei.22 O marjă de noninferioritate a diferenței între proporțiile grupurilor a fost stabilită la 5%.
Analizele au fost efectuate cu SAS Software, versiunea 9.3 (SAS Institute), și au fost ghidate de un plan prestabilit. Noninferioritatea pentru rezultatul primar a fost evaluată prin observarea faptului dacă limita inferioară a intervalelor de încredere bilaterale de 95% pentru diferența de risc în ceea ce privește ratele de renunțare la fumat între grupuri a fost peste limita de noninferioritate de -5. Analizele primare au fost efectuate pe baza principiului intenției de a trata (s-a presupus că participanții pentru care rezultatele lipseau erau fumători). În cazul în care noninferioritatea a fost evidentă, evaluarea dacă citosina a avut o eficacitate superioară celei a terapiei de substituție cu nicotină a fost efectuată conform aceleiași abordări, dar a fost comparată cu o diferență zero. Analizele per-protocol au exclus participanții care au avut date lipsă la 1 lună sau care au avut încălcări majore ale protocolului (de exemplu, deces, sarcină, retragere din studiu, pierdere la urmărire sau nerespectare). Conformitatea în grupul cytisine a fost definită ca fiind faptul că au luat 80% sau mai mult din numărul necesar de comprimate în termen de 1 lună de la data renunțării (adică 80 de comprimate sau mai mult). Conformitatea în grupul de terapie de înlocuire a nicotinei a fost definită ca fiind faptul de a fi utilizat terapia de înlocuire a nicotinei atât la 1 săptămână, cât și la 1 lună de la data renunțării. Participanții cu date lipsă au fost considerați ca fiind neconformi cu regimul de studiu. S-a efectuat, de asemenea, o analiză completă a cazurilor și s-au calculat ratele de renunțare, riscul relativ, diferența de risc și numărul necesar pentru tratament. Grupurile de tratament au fost comparate cu ajutorul testelor chi-pătrat și a modelării regresiei logistice neajustate și ajustate (ajustând pentru factorii de minimizare și educație).
În analizele prespecificate pe subgrupuri, consistența efectelor a fost evaluată cu teste de eterogenitate pentru rezultatul primar în funcție de etnie (Maori vs. non-Maori), vârsta (<40 de ani vs. ≥40 de ani), sexul și nivelul de educație (<12 ani de școlarizare sau fără calificare vs. ≥12 ani de școlarizare), tipul de țigări fumate (doar fabricate în fabrică, doar cu role sau fabricate în fabrică și cu role) și scorul AUDIT-C inițial (ridicat vs. scăzut). Analizele subgrupurilor post hoc pentru rezultatul primar au fost efectuate în funcție de nivelul inițial de dependență de țigări și de utilizarea terapiei de substituție cu nicotină în ultimele 12 luni. Modificarea față de valoarea inițială a simptomelor de sevraj de tutun (pentru abstinenți), a scorului AUDIT-C și a numărului de țigări fumate pe zi de-a lungul timpului a fost evaluată prin intermediul modelelor mixte cu măsuri repetate ajustate în funcție de valoarea inițială. Curbele Kaplan-Meier, testul log rank și analiza de regresie a riscurilor proporționale Cox au fost utilizate pentru a măsura timpul până la prima abatere de la data renunțării (revenirea la fumatul zilnic).
.