În 1990, DB Sweeney a jucat rolul lui Treplev în adaptarea contemporană a lui Jeff Cohen a clasicului Pescărușul de Anton Cehov la un mic teatru Off Off Broadway (RAPP Arts Center) din cartierul Alphabet City din New York, plin de droguri. Colega sa de rol a fost o necunoscută pe atunci, Laura Linney, care își făcea debutul pe scena newyorkeză în rolul Ninei. The New York Times a numit interpretarea lui Sweeney „îndrăzneață și incitantă”.
Sweeney a jucat ca guest-star în serialele de televiziune The Edge of Night și Spenser: For Hire. În filme, l-a interpretat pe Jackie Willow, un soldat din epoca Vietnamului, în filmul lui Francis Ford Coppola Gardens of Stone (1987), pe navigatorul 1st Lt. Phil Lowenthal în Memphis Belle (1990) și pe Travis Walton în Fire in the Sky (1993). De asemenea, l-a interpretat pe fostul jucător de hochei pe gheață Doug Dorsey în The Cutting Edge (1992), pe Shoeless Joe Jackson în Eight Men Out (1988) și pe Dish Boggett în Lonesome Dove (1989).
A fost membru al distribuției regulate a emisiunii C-16 din 1997 până în 1998.
După ce a dat voce Iguanodonului Aladar în filmul de animație computerizat Disney Dinosaur din 2000, Sweeney a jucat în Life as We Know It ca Michael Whitman (2004-2005).
Sweeney a jucat ca invitat în diverse seriale de televiziune, printre care House (2006) în rolul lui Crandall, un fost coleg de breaslă al doctorului Gregory House; Jericho în rolul lui John Goetz, angajat al unui contractor militar privat (2006-2008); Castle în rolul unui detectiv din Los Angeles (2011), și altele. A jucat rolul agentului special Morris de la FBI în The Closer și în Major Crimes. De asemenea, a avut roluri recurente în rolul șerifului american Sam Kassmeyer, desemnat să-i protejeze pe Haley și Jack Hotchner în Criminal Minds (2009); în rolul lui Peter Emory în sezonul 1 din Crash (2008); și în rolul lui Carter în The Event (2010).
În prezent, este artistul de voice-over pentru OWN: Oprah Winfrey Network, iar marea sa activitate de voice-over include trei sezoane din emisiunea Beyond the Glory de la Fox Sports Net și Ice Pilots de la National Geographic Television. Printre campaniile publicitare anterioare se numără Bud Light, Lincoln cars, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball și Coca-Cola.
Sweeney îl interpretează pe căpitanul John Trent în serialul web horror Universal Dead. La sfârșitul lunii iunie 2010, s-a anunțat că Universal Dead va fi transformat într-un film de lung metraj.
Un susținător al armatei americane, Sweeney a fondat un site web, lettersfromhollywood.army.mil, pentru a transmite mesaje de susținere militarilor activi și pensionați. El a făcut mai multe vizite în Orientul Mijlociu și în Europa pentru a se întâlni cu membrii serviciului. La 4 mai 2008, Sweeney a zburat cu escadrila de elicoptere HMM-364, „The World Famous Purple Foxes”, într-un CH-46E, în timp ce se afla în Irak, vizitând membrii serviciului și promovându-și noul său film, Two Tickets to Paradise.
În 2012, Sweeney i-a dat voce adultului Avatar Aang în The Legend of Korra, seria de continuări a Avatar: The Last Airbender. În prezent, el este naratorul serialului de televiziune Realitatea Mountain Men.
.