FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanism de acțiune
Dalbavancina este un medicament antibacterian .
Farmacodinamică
Activitatea antibacteriană a dalbavancinei pare să se coreleze cel mai bine cu raportul dintre aria de sub curba concentrație-timp și concentrația minimă inhibitorie (AUC/MIC) pentru Staphylococcus aureus pe baza unor modele animale de infecție. O analiză expunere-răspuns a unui singur studiu la pacienți cu infecții complicate ale pielii și ale structurilor cutanate susține regimul cu două doze .
Electrofiziologie cardiacă
Într-un studiu randomizat, pozitiv și controlat cu placebo,amănunțit asupra QT/QTc, 200 de subiecți sănătoși au primit dalbavancin 1000 mg IV,dalbavancin 1500 mg IV, moxifloxacină orală 400 mg sau placebo. Nici dalbavancin 1000 mg, nici dalbavancin 1500 mg nu au avut efecte adverse relevante din punct de vedere clinic asupra repolarizării cardiace.
Farmacocinetică
Parametrii farmacocinetici ai dalbavancinului au fostcaracterizați la subiecți sănătoși, pacienți și populații specifice.Parametrii farmacocinetici în urma administrării de doze unice intravenoase de 1000 mg și 1500 mg au fost așa cum se arată în tabelul 4. Farmacocinetica dalbavancinei poate fi descrisă cu ajutorul unui model cu trei compartimente.
Tabel 4: Parametrii farmacocinetici ai dalbavancinei la subiecți sănătoși
La subiecții sănătoși, ASC0-24h și Cmax ale dalbavancinei au crescut proporțional cu doza după administrarea unor doze unice intravenoase de dalbavancină variind de la 140 mg la 1500 mg, indicând o farmacocinetică liniară.
Profilul mediu al concentrației plasmatice în timp pentrudalbavancin după schema recomandată de două doze de 1000 mg urmată o săptămână mai târziu de 500 mg este prezentat în figura 2.
Figura 2: Concentrațiile plasmatice medii (± deviația standard) ale dalbavancinei în funcție de timp la subiecți sănătoși (n=10) după administrarea intravenoasă timp de 30 de minute a 1000 mg dalbavancină (Ziua 1) și 500 mg dalbavancină (Ziua 8).
Nu a fost observată nicio acumulare aparentă de dalbavancinîn urma unor perfuzii IV multiple administrate o dată pe săptămână timp de până la opt săptămâni,cu 1000 mg în Ziua 1 urmată de până la șapte doze săptămânale de 500 mg, laadulți sănătoși cu funcție renală normală.
Distribuție
Dalbavancina este legată în mod reversibil de proteinele plasmatice umane,în principal de albumină. Legarea de proteinele plasmatice a dalbavancinei esteaproximativ 93% și nu este modificată în funcție de concentrația medicamentului, de insuficiența renală sau de insuficiența hepatică. Concentrațiile medii de dalbavancină obținute în lichidul din veziculele cutanate rămân peste 30 mg/L până la 7 zile (aproximativ146 de ore) după doză, după administrarea a 1000 mg dalbavancină IV. Raportul mediu dintreAUC0-144 ore în lichidul din vezicule cutanate/AUC0-144 ore în plasmă este de 0,60 (intervalul 0,44-0,64).
Metabolism
Studii in vitro folosind enzime microsomale umane și hepatocite indică faptul că dalbavancina nu este un substrat, inhibitor sau inductor al izoenzimelor CYP450. Un metabolit minor al dalbavancinei (hidroxi-dalbavancină)a fost observat în urina subiecților sănătoși. Concentrații cuantificabile ale metabolitului hidroxi-dalbavancinului nu au fost observate în plasma umană (limita inferioară de cuantificare = 0,4 μg/mL) .
Excreție
În urma administrării unei doze unice de 1000 mg la subiecți sănătoși, 20% din doză a fost excretată în fecale timp de 70 de zile după administrare. O medie de 33% din doza de dalbavancină administrată a fost excretată în urină sub formă de dalbavancină neschimbată și aproximativ 12% din doza administrată a fost excretată în urină sub formă de metabolit hidroxi-dalbavancină până la 42 de zile după administrarea dozei.
Populații specifice
Insuficiență renală: Farmacocineticadalbavancinei a fost evaluată la 28 de subiecți cu diferite grade de insuficiență renală și la 15 subiecți de control corespunzători cu funcție renală normală.
În urma administrării unei doze unice de 500 mg sau 1000 mg de dalbavancină,clearance-ul plasmatic mediu (CLT) a fost redus cu 11%, 35% și 47% la subiecții cu insuficiență renală ușoară (CLCR 50 până la 79 ml/min), moderată (CLCR 30 până la 49 ml/min) și, respectiv, severă (CLCR mai mică de 30 ml/min), comparativ cu subiecții cu funcție renală normală. Semnificația clinică a scăderii CLT plasmatice medii și a creșterii asociate a ASC0-∞ observate în aceste studii de farmacocinetică a dalbavancinei la subiecții cu insuficiență renală severă nu a fost stabilită.
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu CLCR mai mare de 30 ml/min sau la pacienții care primesc hemodializă. Schema recomandată pentrudalbavancin la pacienții cu insuficiență renală severă care nu beneficiază de hemodializă programată în mod regulat este de 1125 mg, administrată ca doză unică, sau750 mg urmată o săptămână mai târziu de 375 mg.
Parametrii farmacocinetici ai dalbavancinei la subiecții cu insuficiență renală în stadiu terminal care primesc hemodializă programată regulat (de trei ori/săptămână) sunt similari cu cei observați la subiecții cu insuficiență renală ușoară până la moderată și mai puțin de 6% dintr-o doză administrată este eliminată dupătrei ore de hemodializă.
De aceea, nu se recomandă ajustarea dozei pentrupacienții care primesc hemodializă programată în mod regulat, iar dalbavancina poate fiadministrată fără a se ține cont de momentul hemodializei la astfel de pacienți .
Insuficiență hepatică: Farmacocinetica dalbavancinei a fost evaluată la 17 subiecți cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasa Child-Pugh A, B sau C) și comparată cu cea a subiecților sănătoși neomogeni cu funcție hepatică normală. Valoarea medie a ASC0-336 ore nu a fost schimbată la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară în comparație cu subiecții cufuncție hepatică normală; cu toate acestea, ASC0-336 ore a scăzut cu 28% și 31% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată și, respectiv, severă, în comparație cu subiecții cu funcție hepatică normală. Semnificația clinică a scăderii ASC0-336 ore la subiecții cu funcție hepatică moderată și severă este necunoscută.
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Trebuie manifestată prudență atunci când se prescriedalbavancină la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, deoarece nu sunt disponibile date pentru a determina dozajul adecvat.
Gender: Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic legate de sex în farmacocinetica dalbavancinei, nici la subiecții sănătoși, nici la pacienții cu infecții. Nu se recomandă nici o ajustare a dozei în funcție de sex.
Pacienți geriatrici: Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic legate de farmacocinetica dalbavancinei la pacienții cu infecții. Nu se recomandă ajustarea dozei pe baza exclusivă a vârstei.
Pacienți pediatrici: Farmacocinetica dalbavancinei la populațiile pediatrice cu vârsta <12 ani nu a fost stabilită.
Interacțiuni medicamentoase
Studiile nonclinice au demonstrat că dalbavancina nu este substrat, inhibitor sau inductor al izoenzimelor CYP450. Într-o analiză farmacocinetică de populație, farmacocinetica dalbavancinei nu a fost afectată de coadministrarea cu substraturi, inductori sau inhibitori cunoscuți ai CYP450, nici de medicamente individuale, inclusiv paracetamol, aztreonam, fentanil, metronidazol, furosemid, inhibitori ai pompei de protoni (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol), midazolam și simvastatină.
Microbiologie
Mecanism de acțiune
Dalbavancina, o lipoglicopeptidă semisintetică, interferează cu sinteza peretelui celular prin legarea la terminația D-alanil-D-alanină a pentapeptidei stem din peptidoglicanul nascent al peretelui celular, împiedicând astfel reticulația. Dalbavancina este bactericidă in vitro împotriva Staphylococcus aureus și Streptococcus pyogenes la concentrații similare cu cele susținute pe parcursul tratamentului la oameni tratați în conformitate cu regimul de dozare recomandat.
Mecanism de rezistență
Nu s-a observat dezvoltarea de izolate bacteriene rezistente ladalbavancină, nici in vitro, nici în studiile care utilizează pasajul în serie, nici în experimentele de infecție la animale.
Interacțiune cu alte antimicrobiene
Când a fost testat in vitro, dalbavancin a demonstrat interacțiuni sinergice cu oxacilina și nu a demonstrat interacțiuni antagoniste sau sinergice cu niciunul dintre următorii agenți antibacterieni din diferite clase: gentamicină, vancomicină, levofloxacină, clindamicină, quinupristin/dalfopristin, linezolid, aztreonam, rifampicină sau daptomicină. Semnificația clinică a acestor rezultate in vitro este necunoscută.
Dalbavancina s-a dovedit a fi activă împotriva următoarelor microorganisme, atât in vitro cât și în infecții clinice .
Bacterii gram-pozitive
Staphylococcus aureus (inclusiv izolatele rezistente la meticilină)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Grupul S. anginosus (inclusiv S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (numai izolatele sensibile la vancomicină)
Sunt disponibile următoarele date in vitro, dar semnificația lor clinică este necunoscută. În plus, cel puțin 90% dintre organismele din următoarele bacterii prezintă o concentrație minimă inhibitorie (CMI) in vitro mai mică sau egală cu punctul de rupere sensibil la dalbavancină de 0,25 mcg/mL. Cu toate acestea, siguranța și eficacitatea dalbavancinei în tratarea infecțiilor clinice datorate acestor bacterii nu au fost stabilite în cadrul unor studii clinice adecvate și bine controlate.
Bacterii Gram-pozitive
Enterococcus faecium (numai izolate sensibile la vancomicină)
Metode de testare a sensibilității
Dacă sunt disponibile, laboratorul de microbiologie clinică ar trebui să furnizeze medicului rezultatele testelor de sensibilitate in vitro pentru produsele medicamentoase antimicrobiene utilizate în spitalele de rezidențiat sub formă de rapoarte periodice care descriu profilul de sensibilitate al agenților patogeni nosocomiali și dobândiți în comunitate. Aceste rapoarte ar trebui să ajute medicul în selectarea unui medicament antibacterian pentru tratament.
Tehnici de diluție
Metodele cantitative sunt utilizate pentru a determina concentrațiile minime inhibitorii (CMI). Aceste CMI furnizează estimări ale sensibilității bacteriilor la compușii antimicrobieni. MIC ar trebui să fie determinate folosind o metodă de testare standardizată.1,2 Atunci când se determină MIC aledalbavancinei, se adaugă polisorbat-80 (P-80), la o concentrație finală de 0,002% în tăvile de microtitrare proaspăt pregătite sau congelate. Valorile CMI trebuie interpretate în conformitate cu criteriile prevăzute în tabelul 5.
Tehnici de difuzie
Discurile de dalbavancină pentru testarea sensibilității prin difuzie nu sunt disponibile. Discul de difuzie nu este o metodă fiabilă pentru determinarea activității invitro a dalbavancinei.
Tabelul 5: Criterii de interpretare a testelor de sensibilitate pentruDalbavancin
| Patogen | MIC (mcg/mL)a | Diametrul zonei (mm) | ||||||
| S | I | R | S | I | R | R | ||
| Staphylococcus aureus (inclusiv meticilină-izolate rezistente la meticilină) | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — | — | |
| Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae și Streptococcus anginosus group | ≤ 0.25 | — | — | — | — | — | — | |
| Enterococcus faecalis (numai izolate sensibile la vancomicină) | ≤0.25 | — | — | — | — | — | — | |
| a Absența actuală a datelor privind izolatele rezistente împiedică definirea oricărei alte categorii decât „Susceptibil”.Izolații care dau alte rezultate decât „Susceptibil” trebuie retestați, iar în cazul în care rezultatul se confirmă, izolatul trebuie trimis la un laborator de referință pentru teste suplimentare. | ||||||||
Un raport „Susceptibil” indică faptul că agentul antibacterian este susceptibil de a inhiba dezvoltarea agentului patogen în cazul în care compusul antibacterian atinge concentrațiile necesare la locul de infectare pentru a inhiba dezvoltarea agentului patogen.
Controlul calității
Procedurile standardizate de testare a sensibilității necesită utilizarea controalelor de laborator pentru a monitoriza și a asigura acuratețea și precizia materialelor și a reactivilor utilizați în analiză, precum și tehnicile persoanelor care efectuează testul.1, 2 Pulberea standard de dalbavancină ar trebui să asigure următorul interval de valori MIC notat în tabelul 6.
Tabel 6: Plaje acceptabile de control al calității MIC pentruDalbavancin
| Strain de control al calității | Intervalul MIC (μg/mL) |
| Staphylococcus aureus ATCC ®29213 | 0,03-0.12 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0,008-0,03 |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0,03-0.12 |
| ATCC® = American Type Culture Collection a Acest organism poate fi utilizat pentru validarea rezultatelor testelor de sensibilitate atunci când se testează alte specii de Streptococcus decât S. pneumoniae. |
|
Toxicologie și/sau farmacologie animală
Creșterea nivelurilor serice ale enzimelor hepatice (ALT, AST),asociate cu constatări microscopice la nivelul ficatului au fost observate în studiile toxicologice la șobolani și câini în care dalbavancina a fost administrată zilnic timp de 28 până la 90 de zile. Necroza hepatocelulară a fost observată la câinii cărora li s-a administrat o doză ≥10 mg/kg/zipentru o perioadă mai mare de 2 luni, adică la o doză de aproximativ 5 până la 7 ori mai mare decât doza umană preconizată pe baza expunerii. Vacuolarea histiocitară și hepatocitocenecroza au fost observate la șobolani cărora li s-a administrat o doză zilnică de 40 și, respectiv, 80 mg/kg/zi, timp de 4 săptămâni, (de aproximativ 3 și, respectiv, 6 ori doza umană preconizată pe baza expunerii). În plus, la șobolani și câini, la doze de 5 până la 7 ori mai mari decât doza umană preconizată pe baza expunerii, s-a observat toxicitate renală caracterizată prin creșteri ale valorilor serice ale BUN și creatininei și prin descoperiri microscopice ale rinichilor. Nu este clară relația dintre aceste constatări din studiile de toxicologie animală după 28 și 90 de zile consecutive de dozare și dozarea clinică indicată de 2 doze la 7 zile distanță.
Studii clinice
Infecții cutanate bacteriene acute ale pielii și ale structurilor cutanate
DALVANCE Regim cu două doze (1000 mg Ziua 1; 500 mg Ziua 8)
Pacienți adulți cu ABSSSI au fost înrolați în două studii clinice de fază 3,randomizate, dublu-orb, dublu-dumnezeu, cu design similar (Studiul 1 și Studiul 2). Populația cu intenție de tratament (ITT) a inclus 1.312 pacienți randomizați. Pacienții au fost tratați timp de două săptămâni fie cu un regim cu două doze de DALVANCE intravenos (1000 mg urmat o săptămână mai târziu de 500 mg), fie cuvancomicină intravenoasă (1000 mg sau 15 mg/kg la fiecare 12 ore, cu opțiunea de a trece la linezolid oral după 3 zile). Pacienții tratați cu DALVANCE cu un grad de eliminare a creatininei mai mic de 30 ml/min au primit 750 mg, urmat o săptămână mai târziu de 375 mg. Aproximativ 5% dintre pacienți au primit, de asemenea, un tratament empiric specificat în protocol cu aztreonam intravenos pentru acoperirea patogenilor Gram-negativi.
Infecțiile specifice din aceste studii au inclus celulita (aproximativ 50% dintre pacienții din toate grupurile de tratament), abcesul major (aproximativ 30%) și infecția plăgii (aproximativ 20%). Suprafața medie a leziunii la momentul inițial a fost de 341 cm². În plus față de semnele și simptomele locale de infecție, pacienților li s-a cerut, de asemenea, să aibă cel puțin un semn sistemic de boală la momentul inițial, definit ca fiind temperatura de 38°C sau mai mare (aproximativ 85% dintre pacienți), un număr de globule albe mai mare de 12.000 de celule/mm³ (aproximativ 40%) sau 10% sau mai multe forme de bandă pe diferențialul de globule albe (aproximativ 23%). În cadrul ambelor studii, 59% dintre pacienți erau dinEuropa de Est și 36% dintre pacienți erau din America de Nord. Aproximativ 89% dintre pacienți au fost caucazieni și 58% au fost bărbați. Vârsta medie a fost de 50 de ani, iar indicele mediu de masă corporală a fost de 29,1 kg/m².
Sesizarea primară a acestor două studii ABSSSI a fost rata de răspuns clinic, unde respondenții au fost definiți ca pacienți care nu au avut nicio creștere față de valoarea inițială a suprafeței leziunilor la 48 până la 72 de ore de la inițierea tratamentului și care au avut o temperatură constant egală sau mai mică de 37,6° C la măsurători repetate. Tabelul 7 rezumă ratele globale de răspuns clinic în aceste două studiiABSSSI folosind criteriul principal de evaluare a eficacității pre-specificat în populația ITT.
Tabel 7: Ratele de răspuns clinic în studiile ABSSSI la 48-72 de ore de la inițierea terapiei1,2
Un criteriu secundar de evaluare cheie în aceste două studii ABSSSIa evaluat procentul de pacienți ITT care au obținut o reducere cu 20% sau mai mare a zonei leziunii față de valoarea inițială la 48-72 de ore de la inițierea terapiei. Tabelul8 rezumă constatările pentru acest parametru final în aceste două studii ABSSSI.
Tabel 8: Pacienți din studiile ABSSSI cu o reducere a suprafeței leziunii de 20% sau mai mare de 20% la 48-72 de ore de la inițierea terapiei1,2
Un alt parametru final secundar în aceste două studii ABSSSI a fost rata de succes clinic evaluată la o vizită de urmărire care a avut loc între zilele26-30. Succesul clinic la această vizită a fost definit ca având o scădere a dimensiunii leziunii (atât măsurarea lungimii, cât și a lățimii), o temperatură de 37,6° C sau mai mică și îndeplinirea criteriilor pre-specificate pentru semnele locale: secreție purulentă și drenaj absente sau ușoare și îmbunătățite față de momentul inițial, căldură/încălzire &fluctuație absentă, umflătură/indurație &sensibilitate la palpare absentă sau ușoară.
Tabelul 9 rezumă ratele de succes clinic la o vizită de urmărire pentru ITT și populația evaluabilă clinic în aceste două studii ABSSSItrial. De notat că nu există date istorice suficiente pentru a stabili magnitudinea efectului medicamentului pentru medicamentele antibacteriene în comparație cu placebo la vizitele de urmărire. Prin urmare, comparațiile dintre DALVANCE și vancomicină/linezolid pe baza ratelor de succes clinic la aceste vizite nu pot fi utilizate pentru a stabili non-inferioritatea.
Tabelul 9: Ratele de succes clinic în studiile ABSSSI la urmărire (ziua 26 până la 30)1,2
Tabelul 10 prezintă rezultatele la pacienții cu un agent patogen de bază identificat, utilizând datele grupate din studiile 1 și 2 în populația microbiologică ITT (microITT). Rezultatele prezentate în tabel sunt ratele de răspuns clinic la 48 până la 72 de ore și ratele de succes clinic la urmărire (Ziua26 până la 30), așa cum au fost definite mai sus.
Tabelul 10: Rezultate în funcție de agentul patogen de bază (Studiul 1, 2;MicroITT) 1
DALVANCE 1500 mg Regim cu doză unică
Pacienții adulți cu ABSSSI au fost înrolați într-un studiu clinic de fază 3, dublu-orb, de tip studiu clinic. Populația ITT a inclus 698 de pacienți care au fost repartizați în mod aleatoriu la tratamentul cu DALVANCE fie cu o doză unică de 1500 mg, fie cu un regim în două doze de 1000 mg urmat o săptămână mai târziu de 500 mg (studiul 3). pacienților cu clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min li s-a ajustat doza (secțiunea 2.2). Aproximativ 5% dintre pacienți au primit, de asemenea, un ciclu de tratamentempiric specificat în protocol cu aztreonam intravenos pentru acoperirea agenților patogeni Gram-negativi. Infecțiile specifice și alte caracteristici ale pacienților din acest studiu au fost similare cu cele descrise mai sus pentru studiile ABSSSI anterioare.
Subiectivul principal în acest studiu ABSSSI a fost rata de răspuns clinic, unde respondenții au fost definiți ca fiind pacienții care au avut o scădere de cel puțin 20% față de valoarea inițială a suprafeței leziunilor la 48 până la 72 de ore după randomizare, fără a primi niciun tratament antibacterian de salvare. Punctul final secundar a fost rata de succes clinic la o vizită de urmărire care a avut loc între zilele 26 și 30, succesul clinic fiind definit ca având o scădere de cel puțin 90% față de valoarea inițială a dimensiunii leziunii, o temperatură de 37,6° C sau mai mică și îndeplinirea criteriilor prestabilite pentru semnele locale: secreții purulente și drenaj absente sau ușoare și îmbunătățite față de valoarea inițială (pentru pacienții cu infecții ale plăgii), căldură/încălzire și fluctuație absente, umflătură/indurație și sensibilitate la palpare absente sau ușoare. Tabelul 11 rezumă rezultatele pentru aceste două criterii de evaluareîn populația ITT. Rețineți că nu există date istorice suficiente pentru a stabili amploarea efectului medicamentului pentru medicamentele antibacteriene în comparație cuplacebo la vizita de urmărire. Prin urmare, comparațiile între grupurile de tratament pe baza ratelor de succes clinic la această vizită nu pot fi utilizate pentru a stabili non-inferioritatea.
Tabelul 11: Rezultatele eficacității primare și secundare la pacienții cuABSSSI (Studiul 3) 1,2
Tabelul 12 prezintă rezultatele la pacienții cu un agent patogen de bază identificat din Studiul 3 în populația microbiologică ITT (microITT). Rezultatele prezentate în tabel sunt ratele de răspuns clinic la 48-72 de ore și ratele de succes clinic la urmărire (ziua 26-30), așa cum au fost definite mai sus.
Tabelul 12: Rezultate în funcție de agentul patogen de bază (studiul 3;microITT)
În studiile 1, 2 și 3, toți pacienții au avut hemoculturiobținute la momentul inițial. Un total de 40 de pacienți cu ABSSSI care au primit DALVANCE au avut bacteriemie la momentul inițial cauzată de una sau mai multe dintre următoarele bacterii: 26 S.aureus (21 MSSA și 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus group,și 1 E. faecalis. La pacienții care au primit DALVANCE, un total de 34/40 (85%)au fost respondenți clinic la 48-72 de ore și 32/40 (80%) au fost succese cliniceîn ziua 26-30.
1. Institutul pentru standarde clinice și de laborator (CLSI). Methods for Dilution Antibiotic Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Tenth Edition. Documentul CLSI M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, SUA, 2015.
2. CLSI. Standarde de performanță pentru testarea sensibilității antimicrobiene; al douăzeci și cincilea supliment informativ. Documentul CLSI M100-S25 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, SUA, 2015.
.