Din 1993 până în 1995, Shapiro a lucrat ca membru al personalului profesionist în cadrul Comisiei pentru afaceri externe a Camerei Reprezentanților, sub conducerea președintelui Lee H. Hamilton. Din 1995 până în 1999, a fost asistent legislativ și consilier principal de politică externă al senatorului Dianne Feinstein. Din 1999 până în 2001, a făcut parte din Consiliul de Securitate Națională sub președinția lui Bill Clinton, ca director al afacerilor legislative și ca agent de legătură cu Congresul pentru consilierul pentru securitate națională Sandy Berger. Din 2001 până în 2007, a fost mai întâi consilier legislativ și apoi adjunct al șefului de cabinet (în special pe probleme de politică externă) al senatorului american Bill Nelson. Din 2007 până în 2008, a fost vicepreședinte al firmei de lobby din Washington, D.C., Timmons & Company.
Shapiro a fost consilier al senatorului american de atunci Barack Obama pe probleme legate de Orientul Mijlociu și de comunitatea evreiască din 2007, asistând, de asemenea, ca strateg și colector de fonduri. El l-a însoțit pe Obama în călătoria sa din iulie 2008 în Israel; în august 2008, Obama l-a numit consilier politic principal și coordonator al campaniei sale prezidențiale din 2008 pentru evrei.
SUA. Ambasadorul în Israel Shapiro, la reședința ambasadorului, alături de duo-ul israelian de hip-hop Strong Black Coffee (4 iulie 2015)
În ianuarie 2009, Shapiro a fost numit director principal pentru Orientul Mijlociu și Africa de Nord al Consiliului Național de Securitate al SUA. Concentrându-se pe Israel, el a participat la toate reuniunile legate de Israel și s-a întâlnit cu fiecare diplomat și ofițer militar israelian de rang înalt care a vizitat Washington, D.C. Shapiro l-a însoțit adesea pe trimisul special al SUA pentru pacea în Orientul Mijlociu, George J. Mitchell, în călătoriile sale în regiune și a jucat un rol central în discuțiile privind procesul de pace din Orientul Mijlociu și consolidarea cooperării militare dintre SUA și Israel. A menținut relații strânse cu Benyamin Netanyahu, în ciuda tensiunilor dintre prim-ministrul israelian și președintele Obama. În iunie 2011, a fost numit ambasador în Israel. Shapiro și-a luat rămas bun de la președintele Israelului, Reuven Rivlin, la 17 ianuarie 2017, înainte de a avea ultima sa întâlnire cu Netanyahu două zile mai târziu, pe care un ziar a descris-o ca fiind un „rămas-bun laconic.”
După ce și-a încheiat serviciul de ambasador în Israel, Shapiro a devenit Distinguished Visiting Fellow la Institutul pentru Studii de Securitate Națională de la Universitatea din Tel Aviv. Shapiro este în prezent director la WestExec Advisors.