Daniel Palladino, nominalizat la premiile Emmy, a debutat în televiziune în 1989, petrecând trei ani în serialul de succes al ABC Who’s the Boss? cu Tony Danza, Judith Light și Alyssa Milano. Alături de stagii ca producător al serialului Flesh ‘n’ Blood al lui David Keith și ca scenarist pentru un episod din legendarul Cheers, Palladino a scris o jumătate de duzină de episoade din The Upper Hand, versiunea britanică a serialului Who’s The Boss? ajutând la stabilirea unui serial care avea să dureze șapte sezoane.
Palladino a petrecut doi ani la mijlocul anilor 1990 în Roseanne, fiind scenarist, co-producător executiv, apoi producător executiv.
În 2000 a început o jumătate de duzină de ani în Gilmore Girls pe WB Television Network. A scris unele dintre cele mai populare episoade ale acesteia și, în cele din urmă, a trecut la regie, conducând nava în șase episoade. Gilmore Girls a țesut cu îndemânare povestea captivantă a unei mame singure de treizeci și ceva de ani (Lauren Graham) care conduce un bed-and-breakfast într-un orășel din Connecticut în timp ce își crește fiica adolescentă (Alexis Bledel). Palladino a fost implicată în distribuția unui serial care a dus la stabilirea carierelor lui Milo Ventimiglia, Melissa McCarthy, Matt Czuchry și a multor altora. Serialul, cu relațiile sale puternice și dialogurile sale dense și rapide, a fost aclamat pe scară largă de critici, revista Time incluzându-l printre „Cele mai bune 100 de emisiuni TV din toate timpurile”. A continuat să joace roluri de producător în seriale originale precum The Return of Jezebel James și drama de dans Bunheads.
Imediat înainte și pentru o perioadă concomitent cu Gilmore Girls, Palladino a fost producător executiv și showrunner al succesului animat Fox Family Guy pentru primele două sezoane, obținând o nominalizare la Emmy pentru cel mai bun program de animație pentru cel de-al doilea sezon. Mai recent, din 2012- 2013, a revenit la Family Guy ca producător consultant.
În 2016, Palladino a ajutat la navigarea revenirii serialului Gilmore Girls, la Netflix, scriind și regizând două din cele patru episoade pentru Gilmore Girls: A Year In The Life. Mare parte din distribuție s-a reunit pentru miniseria în patru părți, fiecare episod urmărind viața personajelor de-a lungul unui sezon: Iarnă, primăvară, vară și toamnă. Palladino a fost producător executiv, scenarist și regizor alături de soția sa, creatoarea serialului, Amy Sherman-Palladino.
Palladino a fost apoi producător executiv la episodul pilot Amazon Prime Video The Marvelous Mrs. Maisel. Serialul a ajuns să câștige douăzeci de premii Emmy, inclusiv premiul pentru cel mai bun serial de comedie, trei Globuri de Aur și cinci premii Critics’ Choice, precum și premiul Peabody și WGA. În prezent este producător executiv, scenarist și regizor al celui de-al patrulea sezon al serialului.