Dr. William Coley și regresia tumorală: un loc în istorie sau în viitor | Postgraduate Medical Journal

Sistemul imunitar și bolile

Răspunsul imunitar febril

După cum am menționat anterior, Coley a afirmat că inducerea febrei a fost un aspect cheie al tratamentului său. De fapt, el a observat că o reacție febrilă puternică a fost simptomul cel mai asociat cu regresia tumorală. Un studiu retrospectiv al pacienților cu sarcoame inoperabile ale țesuturilor moi tratate cu vaccinul lui Coley a constatat o supraviețuire superioară la cinci ani la pacienții a căror febră a fost în medie de 38-40°C, în comparație cu cei care au avut febră mică sau deloc (<38°C) în timpul tratamentului (60% vs. 20%).52

Cu ocazia utilizării pe scară largă în prezent a antibioticelor pentru tratarea infecțiilor și a antipireticelor pentru „gestionarea” simptomelor unei infecții, rolul critic jucat de febră este adesea trecut cu vederea. În mediul spitalicesc, febra este frecvent suprimată ca o chestiune de rutină.53,54 Multe texte moderne de imunologie menționează foarte puțin febra,55-57 și o pot ignora ca fiind „nesemnificativă „55 sau se referă la ea ca la un „mister”.56 Este răspunsul imunitar febril inconsecvent pentru rezultatul unei infecții?

În mod istoric, febra nu numai că era considerată benefică, dar era încurajată în mod activ. De exemplu, se știa că nativii americani tratau bolile febrile acute cu băi de sudoare.58 În Africa de Nord, s-a observat că febra era tratată prin transpirație indusă de băi cu nisip fierbinte sau apă fierbinte.58 În mod similar, marele istoric medical Celsus (secolul I d.Hr.) a descris modul în care pacienții cu boli febrile erau „bine acoperiți pentru a excita în același timp o căldură și o sete violente”.58 Astfel de practici, în mod interesant, ar consolida răspunsul imunitar la infecție, deoarece reduce cantitatea considerabilă de energie cheltuită pentru generarea și menținerea febrei. La sfârșitul anilor 1800, studiile meticuloase ale lui Carl Wunderlich cu privire la bolile febrile (peste un milion de observații) au demonstrat valoarea diagnostică și prognostică a observării continue a temperaturii.59 El a concluzionat, de asemenea, că intensitatea febrei era o măsură fiabilă a gravității bolii, subliniind importanța acesteia în combaterea bolii. Studii recente susțin observațiile sale,60-62 deși capacitatea de a face febră ca răspuns la infecție este diminuată la persoanele în vârstă.63-65

În cursul acestui secol trecut, Premiul Nobel pentru medicină din 1927 a fost acordat lui Julius Wagner-Jauregg pentru conceperea unei terapii febrile ingenioase pentru demența paralitică (adică neurosifilis). În mod surprinzător, sau poate nu atât de surprinzător, descoperirea sa întâmplătoare a apărut într-un mod analog cu cea a lui Coley. În calitate de psihiatru proaspăt practicant în 1883, avea să observe o pacientă care s-a vindecat „spontan” de o boală psihică severă după un atac de erizipel.66 Dornic să afle mai multe despre această coincidență neașteptată, el a întreprins o analiză cuprinzătoare și exploratorie a literaturii de specialitate.67 A descoperit că remiterea spontană a psihozelor fusese raportată după un spectru larg de boli febrile. Adesea, remisiunile erau temporare, deși vindecările raportate nu erau excepționale. Spre deosebire de Coley, care inițial a folosit bacterii vii, Wagner-Jauregg a început să experimenteze cu derivați de bacterii ucise (tuberculină și mai târziu stafilococi) în tratarea neurosifilisului, dar a fost nemulțumit de reacția la acești agenți. Cu toate acestea, el a observat că tratamentul era mai eficient atunci când intervenea o anumită boală febrilă.68 El și-a modificat apoi tratamentul prin injectarea pacienților cu malarie terțiară (asociată cu febră recurentă), care putea fi controlată într-o anumită măsură cu chinină și arsenicale. Din cauza naturii complicate a tratamentului, ratele de vindecare erau variabile. Remisiunile, în măsura în care pacienții puteau să se întoarcă la locul de muncă, erau cuprinse între 55%-65%.69 Mortalitatea brută era cuprinsă între 1%-10%69-71 , aproximativ jumătate fiind datorată neurosifilisului.70 Netratat, decesul survenea, în general, la câțiva ani de la diagnosticul de demență paralitică.72 În cele din urmă, zeci de mii de pacienți au fost tratați în acest mod înainte ca penicilina să devină de uz comun.73 Cu privire la eforturile sale de a utiliza un agent infecțios ca tratament pentru neurosifilis, Wagner-Jauregg a afirmat: „Am ascultat natura; am încercat să imităm metoda prin care natura însăși produce leacuri”.74

Febra este, de fapt, un răspuns fiziologic foarte bine conservat la stimulii infecțioși. Este mai mult decât o simplă creștere a temperaturii corpului și nu este analog cu hipertermia (adică o creștere a temperaturii obținută mecanic). Hipertermia, care se aplică din ce în ce mai des în combinație cu radioterapia și chimioterapia75 , a avut o utilizare limitată, deoarece nu are efectele sistemice obținute cu vaccinul Coley. Spre deosebire de hipertermie, febra este însoțită de diverse modificări imunologice; în special, ratele reacțiilor biochimice cresc, iar proliferarea, maturarea și activarea leucocitelor sunt intensificate.76,77 Termogeneza febrilă (de exemplu, frisoane, frisoane etc.) este asociată cu o creștere a ratei metabolice de 2-3 ori, în timp ce menținerea febrei a fost asociată cu o creștere de 30%-50% a ratei metabolice.78,79 Astfel, din cauza cheltuielilor energetice substanțiale necesare pentru un răspuns imunitar febril (de exemplu, creșterea ritmului cardiac, a consumului de oxigen și a metabolismului), este puțin probabil ca un astfel de răspuns să fie conservat dacă nu are o valoare adaptativă considerabilă.79 Chiar și animalele care nu pot genera febră (de exemplu, peștii, amfibienii, reptilele) manifestă un comportament de căutare a căldurii în timpul unei infecții.80 Mai mult, acest comportament de căutare a căldurii la animalele infectate corespunde unei supraviețuiri semnificativ îmbunătățite față de animalele împiedicate de un astfel de comportament.81 În mod similar, la animalele care pot genera febră în timpul infecției, cum ar fi mamiferele, administrarea de antipiretice afectează eliminarea agentului patogen și reduce supraviețuirea în comparație cu animalele netratate.82-89

Studiile umane efectuate în acest domeniu oferă un sprijin similar pentru conceptul că febra îmbunătățește apărarea gazdei împotriva infecțiilor. De exemplu, studii retrospective au constatat că incidența și gravitatea paraliziei după infecția cu poliomielită a fost mai severă la copiii care au primit antipiretice.90 Un alt studiu, efectuat la copii cu malarie, a constatat că terapia cu medicamente antipiretice a afectat semnificativ eliminarea plasmatică a parazitului malariei în comparație cu indivizii netratați.91 Studii efectuate la copii cu varicelă92 și infecții ale căilor respiratorii superioare93 au constatat că utilizarea antipireticelor a fost asociată cu o durată și o gravitate mai mare a bolii. În studiile în care subiecții au fost infectați experimental cu rinovirus, utilizarea antipireticelor a fost asociată cu o creștere a excreției virale94 , a semnelor și simptomelor nazale95 și a duratei bolii95 , în timp ce răspunsurile anticorpilor au fost reduse.95 La subiecții infectați experimental cu gripa A și Shigella sonnei, terapia antipiretică a fost asociată cu o durată semnificativ mai mare a bolii.96 În cele din urmă, mai multe rapoarte au sugerat o asociere între utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene și progresia infecțiilor streptococice invazive, în special a fasciitei necrotizante,97-99 și apariția empiemelor după pneumonie la copii.100

O observație neașteptată a lui Coley a fost efectul salutar al febrei asupra durerii provocate de cancer.5 Această proprietate benefică fusese observată de alții în asociere cu regresia tumorală indusă de infecție.23,101-104 De fapt, pacienții își reduceau sau întrerupeau adesea utilizarea analgezicelor narcotice în timp ce primeau tratamentul. Acest fenomen pare să fie independent de regresia tumorală, deoarece a apărut adesea imediat după injectarea vaccinului, precedând astfel de regresii. Lagueux, după mulți ani de experiență în utilizarea vaccinului Coley, a comentat că „durerea dispărea întotdeauna după primele injecții”.5 De fapt, acest efect analgezic remarcabil a fost observat de mult timp. Binecunoscuta descriere a inflamației de către Celsus este urmată de o observație, în mare parte neapreciată, privind beneficiile febrei: „Acum, semnele unei inflamații sunt patru: roșeață și umflătură cu căldură și durere … dacă există durere fără inflamație, nu trebuie pus nimic: pentru că febra reală va dizolva imediat durerea”.105

Mecanismele suprimării tumorilor

Publicațiile lui Coley privind regresia cancerului asociată cu vaccinul său bacterian mixt i-au stimulat pe alții să exploreze mecanismele care stau la baza acestui fenomen. În mod specific, cercetătorii s-au străduit să identifice componenta „activă” a vaccinului lui Coley.106,107 Acest lucru a condus, de asemenea, la investigații pentru a determina ce factori ai gazdei produși ca răspuns la vaccin ar putea induce regresia tumorală. Citokine precum factorul de necroză tumorală (TNF), interleukinele și interferonii au fost luate în considerare ca posibilități.108-110 Cu toate acestea, răspunsul este mult mai complex decât atribuirea răspunsului la unul sau altul dintre factori. Orice răspuns imunitar la agenții patogeni este asociat cu o multitudine de cascade de citokine, care, la rândul lor, declanșează alte cascade și o diversitate de răspunsuri celulare. Această cascadă imunitară a fost ușor de evocat prin utilizarea vaccinului bacterian brut al lui Coley, dar greu de reprodus cu terapia cu o singură citokină. De exemplu, cel mai eficient tratament pentru cancerul superficial al vezicii urinare,111 bacilul Calmette-Guerin (BCG), este în prezent singurul vaccin bacterian convențional utilizat. Spre deosebire de tratamentul lui Coley, BCG nu este administrat cu intenția de a induce febră. Mai mult, vaccinul BCG conține o tulpină vie atenuată de bacterii (Mycobacterium bovis) și, prin urmare, trebuie neapărat utilizat cu mai multă precauție pentru a evita infecțiile diseminate.112,113 Cu toate acestea, similar abordării lui Coley, vaccinul este aplicat direct pe locul tumorii, iar cursurile repetate după tratamentul inițial (așa cum Coley a recunoscut cu peste 100 de ani în urmă)4 reduc recidiva.114 După administrarea intravezicală a acestui vaccin, o gamă largă de citokine devin detectabile în urină, inclusiv interleukina-(IL)-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18, interferon-γ, proteina inductibilă de interferon-γ-10, factorul de stimulare a coloniilor de macrofage și TNF-α.115-121 Multe alte citokine sunt suprareglementate, iar altele sunt reduse, în grade diferite, pe parcursul tratamentului; totuși, acest lucru ilustrează faptul că citokinele imunomodulatoare individuale sunt, de fapt, doar o mică fațetă a acestui răspuns imunologic complex la infecție și, în mod corespunzător, la regresia tumorală. Astfel, devine clar de ce eficacitatea BCG este limitată la cancerul superficial al vezicii urinare. Căldura și activarea imunitară asociate cu inflamația locală sunt analoage cu un răspuns febril sistemic la scară redusă și, în consecință, acest răspuns local este eficient doar în regiunea imediată în care are loc. Pentru a lovi cancerul invaziv, este necesar un răspuns sistemic, deși o astfel de strategie ar fi, fără îndoială, periculoasă, deoarece BCG este un vaccin viu.

Câteva fațete interesante ale regresiei spontane includ atât diversitatea largă de organisme care au fost observate în asociere cu acest fenomen (de exemplu, agenți patogeni bacterieni, fungici, virali și protozoari), cât și viteza cu care se poate produce această reacție.8,10,11,50,122 S-a propus ca răspunsul imunitar mediat celular (adică de tip 1), mai degrabă decât răspunsul umoral (adică de tip 2), să fie un mediator cheie al regresiei cancerului.123 Cu toate acestea, multe dintre cazurile de regresie spontană, precum și de inhibiție tumorală în studiile pe animale au implicat infecții care provoacă un răspuns imunitar umoral (de exemplu, aspergillus,50 malarie,11 trichinella,124 trypanosoma125). Mai mult, în timp ce regresia tumorală a fost adesea observată în câteva ore de la injectarea tumorii cu vaccinul lui Coley5, răspunsurile imune adaptative primare sunt adesea întârziate cu câteva zile până la o săptămână.126 De fapt, experiența lui Coley5,15 și o evaluare exploratorie a rapoartelor de caz de regresie spontană8,10,11 susțin conceptul că regresia tumorală stimulată de infecție rezultă, în general, dintr-un răspuns imun înnăscut „nespecific”. În cazurile în care regresia a fost parțială și faza acută sau febrilă a infecției a dispărut, tumora reziduală a recidivat în general.11 În mod similar, dacă infecția recidivează sau este reintrodusă, regresia tumorală poate continua la fel ca înainte.10,11 Coley a afirmat că ar trebui să se administreze injecții zilnice, dacă pacientul poate suporta acest lucru, deoarece întreruperea vaccinului chiar și pentru câteva zile ar duce adesea la reapariția tumorii reziduale15 – sugerând din nou că imunitatea antitumorală specifică nu a fost un mecanism primar al acestui vaccin. Un mediator important al răspunsului imunitar înnăscut este familia de receptori Toll-like, exprimați în principal pe macrofage și pe celulele dendritice.127 Acești receptori ghidează atât cursul răspunsului defensiv înnăscut, cât și modelează răspunsul reparator. S-ar părea că complexitatea antigenică a vaccinului lui Coley a fost, fără să vrea, un factor important în succesul său, deoarece a declanșat mulți receptori Toll-like esențiali pentru un răspuns defensiv.

Observațiile conform cărora un spectru larg de agenți patogeni pot induce regresia tumorală sugerează că există unele caracteristici unificatoare ale răspunsului imunitar înnăscut responsabile pentru acest fenomen. Sistemul imunitar are un dublu rol important în menținerea integrității gazdei. Sistemul imunitar este recunoscut în primul rând pentru rolul său în apărarea împotriva agenților patogeni străini; cu toate acestea, el joacă un rol la fel de important în repararea țesuturilor. În timpul vindecării rănilor, leucocitele sunt implicate activ în degradarea matricei, în producerea de factori de creștere și în inducerea de noi vase sanguine și limfatice.8,128-131 Dacă rana este sterilă, funcțiile defensive citotoxice nu se activează.

O tumoră, totuși, fiind parțial „proprie” și parțial „străină”, poate declanșa un răspuns reparator de promovare a creșterii din partea leucocitelor intratumorale.8,8 Pe baza rezultatelor cercetărilor noastre anterioare asupra cancerelor umane,128,132,133 am conceput un model al acestei dualități funcționale, ilustrând modul în care sistemul imunitar poate fie să intensifice, fie să inhibe creșterea tumorală (fig. 1). La fel ca rănile, tumorile în expansiune eliberează chemokine și alte citokine care atrag leucocitele și semnalează că sunt necesare niveluri crescute de oxigen și nutrienți.8,134 În acest fel, se generează un răspuns reparator aberant și dăunător, în care sistemul imunitar susține, în esență, creșterea tumorii.128,135 Leucocitele, în special macrofagele, sunt prezente în număr mare în multe tumori cu creștere rapidă.8,128,132 Macrofagele sunt fagocite versatile și rezistente, capabile de supraviețuire prelungită în mediul acid al plăgii.136 Mai mult, macrofagele contribuie la producerea, mobilizarea, activarea și reglarea tuturor celulelor imune.137 Există chiar dovezi că monocitele/macrofagele se pot diferenția în celule progenitoare endoteliale138,139 și fibroblaste.128,129 Este interesant faptul că s-a demonstrat că fibroblastele derivate din tumori stimulează celulele tumorale in vitro, un efect care nu se observă în cazul fibroblastelor din țesutul normal.140 Astfel, macrofagele pot juca un rol esențial în formarea stromei tumorale. Mai mult, macrofagele sunt abundente în zonele de proliferare a celulelor tumorale, unde dovezile de ucidere a celulelor tumorale induse de macrofage sunt rare sau absente.136

Coley a observat reacții mai intense în tumorile foarte vascularizate.15 În aceste tumori, a avut loc o degenerare rapidă, adesea cu formarea de sloiuri. El a observat, de asemenea, că tumorile mai puțin vasculare, în schimb, au regresat mai des prin absorbție lentă, fără descompunere sau sloughing. Natura tortuoasă și fragilă a vascularizației tumorale în comparație cu vasele obișnuite141 o face mai sensibilă la colapsul febril imunostimulat, ceea ce duce la necroza hemoragică a masei tumorale dependente. Suspendarea simultană a funcțiilor de reparare imunitară contracarează, de asemenea, creșterea tumorii (fig. 1).8 De exemplu, macrofagele secretă o gamă largă de factori, dintre care unii stimulează dezvoltarea vaselor sanguine și limfatice (de exemplu, factorul de creștere derivat din trombocite, factorul de creștere endotelială vasculară-A, -B, -C, -D).131,142,143 O trecere la modul defensiv reduce producția acestor factori. Un ultim factor-cheie care contribuie la regresia tumorală implică uciderea directă a celulelor tumorale de către macrofage (de exemplu, producerea de metaboliți reactivi ai oxigenului și azotului). Faptul că macrofagele exprimă receptori Toll-like implicați atât în apărare, cât și în reparare subliniază echilibrul delicat care există între creșterea și regresia tumorală mediată imunitar. Astfel, prezența hipoxiei sau a necrozei într-o tumoră altfel sterilă poate induce eliberarea de factori care stimulează creșterea tumorii; în timp ce introducerea vaccinului Coley sau a altor produse bacteriene, virale sau fungice poate schimba balanța înapoi spre un răspuns imunitar defensiv (fig. 1).

Există adesea confuzie în literatura de specialitate cu privire la ceea ce constituie un răspuns imunitar și ceea ce constituie un efect secundar. De exemplu, într-o recenzie despre interferon-α în doze mari pentru tratamentul melanomului, se afirmă că simptomele asemănătoare gripei asociate cu această terapie „sunt destul de ușor de gestionat … cu antipiretice profilactice … pentru a controla febra, durerile de cap și mialgia”.144 Astfel, sistemul imunitar este stimulat pe de o parte cu interferon-α, chiar dacă este suprimat pe de altă parte cu antipiretice. Se ia puțin în considerare dacă aceste simptome asemănătoare gripei pot îmbunătăți supraviețuirea pacienților. Deși trebuie evitate efectele adverse grave, eșecul recunoașterii aspectelor răspunsului imunitar care sunt esențiale pentru regresia bolii contrazice eficacitatea tratamentului. Mai mult, terapiile cu o singură citokină pot avea ca rezultat numeroase toxicități unice, din cauza faptului că astfel de tratamente prezintă o provocare nefirească. Deși vaccinul și regimul de tratament al lui Coley nu au fost lipsite de simptome adverse, este esențial să înțelegem că simptomele care apar în urma acestei forme de tratament (de exemplu, frisoane, febră, oboseală etc.) sunt răspunsuri adaptative normale la imunostimulare și facilitează regresia bolii. În plus, efectul benefic al acestui regim asupra durerii provocate de cancer ar avea avantaje duble-suprimarea durerii duce, de asemenea, la reducerea utilizării agenților care inhibă aspecte cheie ale răspunsului imunitar, cum ar fi antipireticele145 și opioidele.146,147

Un ultim punct se referă la influența paradoxală a infecțiilor acute și cronice asupra formării tumorilor. Este acum bine stabilit faptul că unele tumori maligne apar în asociere cu infecții cronice de un tip sau altul. Helicobacter pylori și cancerul gastric, Schistosoma haematobium și cancerul de vezică urinară, precum și virusul papiloma uman și cancerul de col uterin sunt câteva exemple. Aceste boli infecțioase afectează, în general, organul în care se dezvoltă ulterior cancerul. Cu toate acestea, spre deosebire de răspunsul febril acut, o infecție cronică reprezintă, în general, un răspuns imunitar eșuat la boală și au fost descoperite multe mecanisme pentru a explica rolul infecțios în promovarea tumorilor.148 Cu toate acestea, chiar și infecțiile cronice pot avea perioade temporare de beneficii, ca în timpul unei crize acute sau a unei boli concomitente.8,149

.