Discussion
Pacienții umani cu creșteri severe ale tensiunii arteriale sunt începuți cu un tratament antihipertensiv mai agresiv (de ex, doze mai mari de medicamente sau mai multe medicamente care sunt începute în același timp) decât pacienții cu creșteri moderate ale tensiunii arteriale.15 Scopul tratamentului antihipertensiv este de a obține un control eficient al TAS cât mai rapid posibil, provocând în același timp puține efecte adverse, pentru a diminua riscul de apariție (ulterioară) a TOD. Predictorii dozei necesare pentru a obține un control eficient al tensiunii arteriale la un pacient individual ar putea ajuta la realizarea acestui obiectiv, iar studiile la om au depus eforturi pentru a identifica predictorii răspunsului la mai multe clase diferite de medicamente antihipertensive.16-18
În studiul actual, pisicile cu o TAS mai mare la prezentare au avut nevoie de o doză mai mare de amlodipină pentru a scădea TAS la niveluri acceptabile. În plus, scăderea TAS asociată cu tratamentul cu amlodipină a fost asociată în mod independent și pozitiv atât cu TAS înainte de tratament, cât și cu concentrația plasmatică de amlodipină. Administrarea unei doze mai mari în mg/kg a fost asociată cu concentrații plasmatice de amlodipină proporțional mai mari. Această constatare sugerează că este puțin probabil ca variația individuală a pisicilor în ceea ce privește farmacocinetica amlodipinei sau complianța proprietarului să explice doza necesară pentru a obține un control eficient al tensiunii arteriale cu amlodipină la majoritatea pisicilor. Cu toate acestea, este de remarcat faptul că numai pisicile cu un control acceptabil au fost incluse în acest studiu și nu se poate exclude faptul că complianța joacă un rol în cazul pisicilor care nu răspund la doze mai mari, cum ar fi pisicile care au nevoie de o doză de 2,5 mg q24h, sau care au nevoie de medicamente suplimentare, cum ar fi benazeprilul. Aceeași corelație directă între concentrația plasmatică de amlodipină și scăderea tensiunii arteriale apare la om și la șobolani.8, 19
PAS înainte de tratament a fost asociată în mod independent cu scăderea absolută a tensiunii arteriale cu tratamentul antihipertensiv. Acest lucru ar putea fi explicat prin protocoalele clinice utilizate. În timp ce la subiecții hipertensivi umani, au fost descrise obiective specifice de tensiune arterială pentru diferite situații clinice,2 obiectivul pentru toate pisicile înrolate în studiul actual a fost o TAS de <160 mmHg. Prin urmare, scăderea mai mare a tensiunii arteriale ar putea fi explicată prin faptul că aveau o tensiune arterială mai mare la momentul inițial. Cu toate acestea, este probabil ca mai mulți factori să joace un rol. Studiile efectuate pe pacienți umani au descris faptul că răspunsul tensiunii arteriale la amlodipină este mai mare în cazul unei hipertensiuni mai severe.17 Acest lucru ar putea indica faptul că, la subiecții hipertensivi mai severi, rezistența periferică crescută joacă un rol mai important în fiziopatologia hipertensiunii arteriale.17 Amlodipina scade tensiunea arterială acționând asupra celulelor musculare netede vasculare, iar corelația directă dintre scăderea tensiunii arteriale și concentrația plasmatică de amlodipină ar putea indica faptul că rezistența vasculară sistemică crescută este (parțial) responsabilă pentru creșterea tensiunii arteriale la pisici.
Pisicile care au necesitat o creștere a dozei la 1,25 mg au avut o concentrație plasmatică de potasiu semnificativ mai mică. Concentrația plasmatică de potasiu este reglată de RAAS și de rinichi și există multiple explicații posibile pentru constatarea unei concentrații plasmatice de potasiu mai scăzute la pisicile mai puțin receptive. O explicație ar putea fi faptul că a avut loc o activare mai mare a RAAS la pisicile din grupul B în comparație cu pisicile din grupul A. Activarea RAAS este variabilă la pisicile hipertensive13 , iar inhibitorii ACE prezintă o lipsă relativă de eficacitate. Acest lucru implică faptul că, deși posibil implicate, este puțin probabil ca mecanismele dependente de renină să fie cauza principală a hipertensiunii la pacienții felini. La pisicile care necesită doze mari de amlodipină pentru tratarea hipertensiunii ar trebui explorate și alte posibile cauze care stau la baza hipertensiunii și care sunt asociate cu o concentrație plasmatică scăzută de potasiu, una dintre acestea fiind creșterea concentrației plasmatice de aldosteron care nu este dependentă de renină. Incidența raportată a hiperaldosteronismului primar este în creștere la pisici,20 probabil din cauza unei mai mari conștientizări a bolii. Aldosteronul nu a fost măsurat la pisici în studiul actual, iar examinările cu ultrasunete abdominală nu au fost efectuate în mod obișnuit și, prin urmare, nu este clar dacă această boală a jucat un rol. Trebuie remarcat faptul că majoritatea pisicilor incluse în acest studiu aveau IRC concomitent. Hipokaliemia este destul de frecventă la pisicile cu IRC și ar putea fi cauzată de scăderea aportului sau de creșterea pierderilor urinare de potasiu.21 Pisicile hipertensive incluse în acest studiu aveau o funcție renală comparabilă, iar proporția pisicilor cu IRC și a pisicilor cu IRIS CKD stadiul 2 a fost egală în ambele grupuri (tabelul 1), ceea ce sugerează că stadiul IRC nu a avut o influență asupra răspunsului antihipertensiv observat. O altă explicație ar putea consta în rinichi. Mai mulți transportatori funcționează ca regulatori ai echilibrului acido-bazic, ai volumului sanguin și ai tensiunii arteriale, iar defectele sau tulburările acestor transportatori, fie din cauza bolii renale, fie din cauza unor mutații genetice, ar putea contribui la hipertensiune.22, 23 În prezent, lipsesc publicațiile privind genetica hipertensiunii la pisici.
Niciuna dintre celelalte variabile clinice și biochimice nu a prezis doza necesară de amlodipină. Concentrația de creatinină plasmatică nu a fost semnificativ diferită între grupurile incluse în acest studiu și nu a funcționat ca un predictor al răspunsului antihipertensiv. Majoritatea subiecților hipertensivi umani sunt diagnosticați cu hipertensiune arterială esențială, spre deosebire de pisici, dintre care majoritatea au afecțiuni renale. Faptul de a avea IRC crește semnificativ riscul ca o pisică să devină hipertensivă11 , iar majoritatea pisicilor incluse în studiul actual (45/59 de pisici din grupul A și 26/41 de pisici din grupul B) au fost diagnosticate cu IRC. Celelalte pisici au fost considerate ca având hipertensiune idiopatică, deoarece nu a fost diagnosticată nicio altă boală de bază. Cu toate acestea, este posibil ca o parte dintre aceste pisici să sufere de IRC neazotemică. Nu s-a constatat nicio corelație între creatinină și răspunsul SBP, spre deosebire de ceea ce a fost descris la om.2 Acest lucru ar putea fi posibil să se explice prin faptul că populația de pisici este mai omogenă din punct de vedere al funcției renale decât populația umană, deoarece majoritatea pisicilor cu hipertensiune arterială suferă de CKD,1 în timp ce la om, CKD reprezintă doar o minoritate din cazurile de hipertensiune arterială.2 O explicație alternativă ar putea fi faptul că băutura obișnuită și dializa contribuie la încărcarea cu lichide la om, în timp ce la pisică IRC este asociată cu deshidratarea sau hipovolemia, ceea ce tinde să ducă la reducerea tensiunii arteriale.24
Pisicile care au avut nevoie în cele din urmă de o doză mai mare pentru a-și controla în mod adecvat tensiunea arterială au avut o tensiune arterială semnificativ mai mare la prezentare, dar ambele grupuri au avut o TAS comparabilă atunci când s-a obținut un control normotensiv. Deoarece a existat o corelație independentă între scăderea absolută a TAS și concentrația plasmatică de amlodipină, s-ar putea sugera că pisicile cu o TAS mai mare la prezentarea inițială trebuie să înceapă imediat cu o doză mai mare de amlodipină. Pe baza asocierii dintre TAS la vizita hipertensivă și doza necesară, doza inițială propusă pentru pisicile cu o TAS ≥200 mmHg ar fi de 1,25 mg de amlodipină pe zi. În literatura de specialitate există rapoarte de caz de hipotensiune arterială severă în urma unui supradozaj de amlodipină la om,25 și, prin urmare, recomandarea este de a monitoriza tensiunea arterială a pacientului la 1 săptămână după începerea tratamentului. Relația dintre concentrația plasmatică a amlodipinei și reducerea absolută a TAS nu a fost examinată la pisică, iar pentru a confirma acest lucru trebuie efectuate studii care să investigheze marja de siguranță a amlodipinei și studii farmacocinetice și farmacodinamice (PK/PD).
Acest studiu are o serie de limitări. În primul rând, pisicile au fost alese pentru acest studiu pe baza datelor dobândite istoric, ceea ce înseamnă că informațiile clinice potențial importante, cum ar fi ora ultimei administrări, au lipsit pentru majoritatea subiecților, ceea ce a împiedicat includerea lor în analizele statistice. Cu toate acestea, este de așteptat ca concentrațiile plasmatice să fi atins deja starea de echilibru la pisicile incluse în acest studiu, ceea ce ar putea însemna că momentul ultimei administrări a fost o informație mai puțin importantă. În al doilea rând, pisicilor li s-au prelevat probe de sânge doar atunci când a existat o indicație clinică în acest sens. Acest lucru înseamnă că nu putem fi siguri dacă pisicile care au avut nevoie de o creștere a dozei de la 0,625 la 1,25 mg/zi primeau cu adevărat medicamentul la vizita la care doza a fost crescută. Cu toate acestea, pisicile care au primit o doză de 1,25 mg/zi au avut, de asemenea, o concentrație de amlodipină în sânge de două ori mai mare decât cea a pisicilor care au primit 0,625 mg, iar pisicile care au avut nevoie de 1,25 mg pentru a-și controla în mod adecvat tensiunea arterială au avut, de asemenea, o tensiune arterială semnificativ mai mare la prezentare. Acest lucru face mai puțin probabil ca respectarea tratamentului să fi fost o problemă în cazul pisicilor mai puțin receptive. Faptul că există o relație directă între doza orală și concentrația plasmatică, o dublare a dozei de amlodipină ducând la o dublare a concentrației plasmatice, indică faptul că diferențele de biodisponibilitate orală nu par să joace un rol în rezistența relativă a anumitor pisici.
În concluzie, pisicile care au nevoie de o doză mai mare de amlodipină pentru a atinge o TAS țintă de <160 mmHg au o TAS mai mare la momentul diagnosticării hipertensiunii lor și o concentrație plasmatică de potasiu mai mică. Răspunsul clinic, măsurat prin scăderea TAS, este corelat cu concentrația plasmatică de amlodipină și cu TAS la vizita hipertensivă. Pisicile cu o tensiune arterială mai mare la prezentare ar putea beneficia de o doză inițială mai mare de amlodipină. Pe baza datelor din acest studiu, doze de 1,25 mg de amlodipină ar putea fi luate în considerare pentru terapia hipertensiunii arteriale sistemice la pisicile cu TAS ≥200 mmHg la diagnostic. Sunt necesare lucrări viitoare pentru a investiga dacă există o diferență în mecanismele fiziopatologice care cauzează hipertensiunea la pisicile care răspund bine și la cele care răspund mai puțin bine.
.