INTRODUCERE
Colestaza intrahepatică a sarcinii (PCI) este o boală hepatică gestațională caracterizată prin prurit și colestază. De obicei, se prezintă în al doilea sau al treilea trimestru și se rezolvă după naștere. Prima descriere a asocierii dintre sarcină și colestază a fost făcută de Ahlfeld1 în 1883 și mai târziu de Eppinger2 în 1937. Cu toate acestea, abia în anii 1950 au început să apară publicații care descriu în detaliu caracteristicile clinice ale acestei afecțiuni. Au fost propuse diferite denumiri pentru această boală: icter de sarcină târzie, icter recurent de sarcină sau colestază obstetricală. Termenul ICD este cel mai utilizat în prezent. În ciuda cercetărilor clinice și experimentale intensive pentru a discerne mecanismele implicate în patogeneza sa, patogeneza sa rămâne necunoscută.
INCIDENȚA
Incidența ICD variază în funcție de zona geografică studiată, variind de la rate atât de mici, de 1-2/10.000 de sarcini în Statele Unite, Asia și Australia, până la rate de 10-200/10.000 de sarcini în Europa3,4. 3,4 Aceste variații pot reflecta diferențe de susceptibilitate între diferitele grupuri etnice. Cea mai mare incidență se întâlnește în Chile și Bolivia, cu 5-15% din sarcini, în special în rândul indienilor din Auracan (24%), precum și în Scandinavia și țările baltice (1-2%)4-6. În unele țări, cum ar fi Suedia și Chile, a fost descrisă chiar o influență sezonieră, cu rate mai mari în noiembrie. Acest lucru sugerează influența unor factori de mediu care nu sunt bine cunoscuți5,7. ICD apare la femei de toate vârstele, atât primipare, cât și multipare, în special în cazul sarcinilor multiple, și poate recidiva în sarcinile ulterioare.
Există o anumită componentă familială: a fost raportat un risc de 12 ori mai mare de a dezvolta boala la surorile pacienților afectați.8.
PATOGENIE
Etiopatogenia ICD nu este încă pe deplin elucidată. Asocierea familială a bolii și incidența sa variabilă în diferite regiuni geografice sugerează cu tărie interacțiunea dintre factorii genetici și cei de mediu.
Factori genetici
Implicarea factorilor genetici în dezvoltarea ICD este susținută de mai multe fenomene bine stabilite. Printre acestea se numără incidența ridicată a tulburării în anumite grupuri etnice din Chile și Bolivia,9,10 natura recurentă a tulburării8,11 și sensibilitatea femeilor afectate la progesteron (a se vedea mai jos). Secreția normală de bilă depinde de integritatea unui set de sisteme de transportoare membranare în hepatocite și colangiocite (tabelul 1)6,12,13. Transportul celor 3 lipide biliare majore (acizi biliari, fosfatidilcolină și colesterol) prin membrana canaliculară a hepatocitelor în bilă este mediat de pompe dependente de adenozin trifosfat (ATP), cunoscute sub numele de transportatori ABC (ATP-binding cassette)14 . Cei doi transportatori principali sunt ABCB4 (cunoscută anterior sub numele de gena de rezistență la mai multe medicamente 3, MDR3), care este responsabilă de translocarea fosfatidilcolinei (principalul fosfolipid) prin membrana hepatocanaliculară15, și pompa de transport al acizilor biliari ABCB11 (cunoscută anterior sub numele de BSEP), care este principalul sistem canalicular implicat în transportul acizilor biliari conjugați16 (fig. 1). În urmă cu aproape un deceniu, au fost descrise primele mutații ale genei ABCB4 în stare heterozigotă într-o familie consangvină numeroasă, în care unele femei au prezentat episoade de colestază în timpul sarcinii17,18. De atunci, implicarea genei ABCB4 în patogeneza bolii a fost confirmată în multiple studii; peste 10 mutații heterozigote au fost descrise la pacienți cu ICD din diferite zone geografice18,19-24. Studiile nu au identificat nici un model specific de moștenire, nici asocieri ale acestei entități cu sistemul de legătură de histocompatibilitate (HLA).
Fig. 1. Transportatorii ABC, a căror funcție este bine stabilită, sunt reprezentați în membrana canaliculară din stânga. Membrana canaliculară din dreapta prezintă heterodimerul ABCG5 și ABCG8. (Preluat din Oude Elferink.)
Factori hormonali
– Oestrogeni. Acestea sunt o cauză cunoscută de colestază atât în condiții clinice, cât și experimentale, iar rolul lor patogenic în ICD este foarte probabil25. ICD apare în principal în timpul celui de-al treilea trimestru, când concentrațiile serice de estrogeni sunt cele mai ridicate. Mai mult decât atât, această entitate este mai frecventă în cazul sarcinilor gemelare sau multiple, care sunt asociate cu valori mai mari ale estrogenului circulant decât în cazul sarcinilor non-multiple26. 26 În plus, s-a demonstrat că colestaza poate fi indusă experimental prin administrarea de estrogeni, în principal etinilestradiol, la femeile care nu sunt gravide și care au suferit anterior o ICD în timpul unei emba-27,28. Unele paciente pot fi mai sensibile la efectele colestatice ale estrogenilor sau pot avea defecte specifice determinate genetic în metabolismul estrogenilor25.
TABELUL I. Transportatori implicați în formarea bilei primare
– Progesteron. ICD poate fi, de asemenea, asociată cu alterări ale metabolismului progesteronului, iar administrarea de progesteron poate fi un factor de risc pentru această boală29-31. Unii pacienți predispuși genetic cu ICD au niveluri ridicate de metaboliți sulfatați ai progesteronului, posibil legate de un proces de epuizare crescut din cauza metabolismului alterat. Acești metaboliți pot satura sistemele de transport hepatic utilizate pentru excreția biliară a acestor compuși. Un studiu a arătat că administrarea orală de progesteron (900-1.200 mg/zi) în al treilea trimestru de sarcină a fost asociată cu creșterea acizilor biliari și a alanin aminotransferazei (ALT)31. Un alt studiu realizat de Back et al32 , care a inclus 50 de femei franceze cu DCI, a arătat că 64% (32 de paciente) fuseseră tratate cu progesteron oral pentru a preveni nașterea prematură. Rezultatele acestor studii sugerează că tratamentul cu progesteron trebuie evitat la femeile cu antecedente de ICD, iar medicamentul trebuie retras imediat dacă în timpul sarcinii apare colestaza.
Factori de mediu
Câteva caracteristici ale ICD sugerează că, pe lângă factorii genetici, trebuie să existe unul sau mai mulți factori exogeni sau de mediu implicați în boală. Astfel, deși recurența DCI este o apariție frecventă la femeile multipare (45-70%), ea nu apare în mod constant30,33. 30,33 În plus, deși riscul de recurență este mai mare la pacientele care au avut boala la prima sarcină, la unele femei tulburarea poate apărea după sarcini asimptomatice34. 34 Mai mult, expresia clinică și biochimică a ICD poate fluctua în timpul unei singure sarcini și poate varia și în sarcinile ulterioare. În cele din urmă, după cum s-a menționat, în Suedia și Finlanda au fost descrise variații sezoniere ale incidenței ICD, cu o frecvență mai mare în lunile de iarnă7,37, iar în ultimii ani s-a observat o scădere a incidenței în Suedia și Chile7,33.
Alți factori implicați
Într-un studiu recent, Reyes et al38 au evaluat posibila influență a factorilor nutriționali în fiziopatologia ICD și au descris deficitul de seleniu ca fiind un posibil cofactor în dezvoltarea acestei boli. Același grup chilian a publicat foarte recent o lucrare care descrie creșterea permeabilității intestinale ca fiind un alt posibil factor patogen39 . Autorii au evaluat permeabilitatea intestinală la 20 de gravide cu ICD prin determinarea excreției urinare de zaharoză și a raportului lactuloză/ma-nitol în urină după o suprasarcină orală standard și au comparat-o cu cea a 22 de gravide normale și 29 de femei care nu sunt gravide. Permeabilitatea intestinală a fost semnificativ mai mare la gravidele cu ICD decât la celelalte grupuri (p
Simptomul principal al ICD este pruritul, care poate precede anomaliile de laborator40. De obicei, apare în al treilea trimestru de gestație, după săptămâna 30, dar uneori poate începe mai devreme, încă din săptămâna a șasea41,42. 41,42 Pruritul afectează în principal palmele mâinilor și tălpile picioarelor, deși se poate extinde la nivelul trunchiului, membrelor, pleoapelor și chiar, în cazuri severe, la nivelul cavității bucale. De asemenea, se agravează pe timp de noapte, afectând calitatea somnului. Durerea abdominală în hipocondrul drept, greața și vărsăturile sunt rare. În mod similar, encefalopatia și alte stigmate ale insuficienței hepatice sunt neobișnuite, iar prezența lor ar trebui să alerteze asupra altor cauze ale bolii hepatice. Examenul fizic este nespecific, dar ocazional poate evidenția leziuni de scărpinat datorate pruritului. Icterul apare în 10-15% din cazuri30 , apare la aproximativ 2 săptămâni de la debutul pruritului și se rezolvă rapid în decurs de 1-40 de zile după naștere. Icterul izolat fără prurit este rar, iar alte etiologii trebuie excluse cu promptitudine.
Date de laborator
Concentrațiile serice de acizi biliari totali la dietă – măsurate printr-o metodă enzimatică – sunt crescute în ICD în comparație cu cele găsite la o femeie cu sarcină normală sau fără sarcină (> 10 µmol/l) și pot fi prima și singura anomalie de laborator32,33,43. Acidul cholic este mai crescut decât ceilalți acizi chenodeoxicolici, ceea ce duce la un raport acid cholic/acid chenodeoxicolic crescut față de cel întâlnit la gravidele fără ICD44. De fapt, cei mai sensibili predictori înainte de debutul simptomelor sunt o valoare crescută a acidului cololic seric sau un raport acid cholic/acid chenodeoxicolic > 145. Alte constatări de laborator nespecifice sunt alterările care reflectă colestaza. Bilirubina totală este moderat crescută (46. În acest caz trebuie luat în considerare diagnosticul diferențial cu hepatita virală acută sau cu hepatita ischemică secundară sindromului Budd-Chiari acut. În cele din urmă, timpul de protrombină, deși de obicei normal, poate fi alterat de deficitul de vitamina K datorat colestazei sau utilizării de chelatori ai acizilor biliari, cum ar fi colestiramină47.
DIAGNOSTICUL
Majoritatea femeilor sunt diagnosticate în timpul celui de-al doilea sau al treilea trimestru de sarcină. Diagnosticul DCI se bazează pe prezența pruritului asociat cu acizi biliari crescuți (> 10 µmol/l) și/sau transaminaze, precum și pe absența unor boli care pot cauza simptome similare. Simptomul cardinal al pruritului ajută la distingerea ICD de alte tipuri de boli hepatice care pot prezenta date de laborator similare (cum ar fi sindromul HELLP sau preeclampsia). În plus, dispariția completă a pruritului și a alterărilor biochimice după naștere este crucială pentru a stabili diagnosticul de ICD. Ecografia abdominală relevă un parenchim hepatic normal și un canal biliar nedilatat. Biopsia hepatică este necesară doar în cazuri excepționale pentru a confirma diagnosticul. Cele mai frecvente constatări histopatologice sunt prezența pigmentului biliar în hepatocite și canaliculi, mai ales în zona centrolobulilară, cu puțin infiltrat inflamator în spațiile portale și hiperplazie a celulelor Küpffer.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut mai ales în cazul hepatitelor acute virale și induse de medicamente cu componentă colestatică. În cazurile fără icter, trebuie excluse alte cauze de prurit cutanat primar, cum ar fi herpesul gestațional, impetigo herpetiformis, dermatita papuloasă a sarcinii și foliculita pruriginoasă, și trebuie consultat un dermatolog48.
EVOLUȚIEPrognosticul matern
Severitatea pruritului și a alterărilor biochimice poate varia în ultimele săptămâni de sarcină. Dacă colestaza este severă, poate apărea steatorreea, ceea ce duce la deficit de vitamina K din cauza malabsorbției vitaminelor liposolubile. Acest lucru poate fi agravat de administrarea de rășini de schimb anionic, cum ar fi colestiramină. Acest lucru este important din cauza riscului de hemoragie postpartum și a necesității de a corecta hipoprotrombinaemia. Prognosticul matern este bun în cazul ICD. Pruritul se ameliorează imediat după naștere și, de obicei, dispare complet în câteva zile, deși, în mod excepțional, poate persista încă câteva săptămâni. Modificările biochimice revin, de asemenea, la normal în mai puțin de o lună de la naștere35,36. 35,36 ICD nu contraindică alăptarea. Mamele care au suferit un DCI pot dezvolta colestază recurentă de severitate variabilă în sarcinile ulterioare în până la 60-70% din cazuri. Riscul de colelitiază din cauza calculilor de colesterol este de 2-7 ori mai mare.3,5,49
. Cu excepția acestor asocieri, până în prezent s-a considerat că DCI nu are sechele hepatice sau biliare semnificative pentru mamă. Cu toate acestea, foarte recent a fost publicată o lucrare care contestă această convingere. Ropponen et al50 au evaluat în acest studiu retrospectiv de tip caz-control riscul de boală hepatobiliară într-o cohortă de 21.008 femei; 10.504 cu antecedente de ICD în anii 1972 și 2000 (cazuri) și 10.504 cu o sarcină normală (controale). Rezultatele studiului au arătat o incidență semnificativ mai mare a cirozei non-alcoolice, a calculilor biliari, a colecistitei și a pancreatitei non-alcoolice în rândul femeilor cu ICD în comparație cu cele de control. Autorii concluzionează că unii pacienți cu DCI sunt expuși riscului de a dezvolta ciroză și alte boli cronice grave, ceea ce necesită, prin urmare, monitorizarea evoluției lor. Administrarea de contraceptive orale la femeile cu antecedente de DCI, deși poate provoca prurit, rareori provoacă colestază recurentă și, prin urmare, după normalizarea profilului hepatic, poate fi inițiată contracepția cu doze mici de estrogeni. Cu toate acestea, sunt necesare teste de urmărire a funcției hepatice la 3-6 luni după inițierea tratamentului.
Prognosticul fetal
În contrast cu prognosticul favorabil pentru mame, DCI prezintă un risc semnificativ pentru făt5,32. Principalele complicații sunt prematuritatea, suferința fetală, colorația meconială a lichidului amniotic și moartea intrauterină. Incidența prematurității variază foarte mult în diferite studii (6-60%) și poate reflecta, în parte, rata ridicată de sarcini multiple observată la femeile cu CID32 . Într-o serie de 61 de copii născuți din mame cu ICD51 , incidența prematurității a fost de 100% în cazul gestațiilor multiple și de 41% în cazul sarcinilor nemultiple. Trei sugari (5%) au murit. Riscul de prematuritate pare să fie invers legat de vârsta gestațională și de debutul pruritului. Nașterea unui copil mort apare rar înainte de ultima lună de sarcină51 și incidența sa este mai mică în studii (0,4-1,6% din cazuri)5,32,43,52. Cauza acestui fenomen este necunoscută și nu a fost corelată cu severitatea simptomelor materne, cu semnele tradiționale de hipoxie intrauterină sau de malperfuzii placentare cronice, deoarece greutatea nou-născuților este în concordanță cu vârsta lor gestațională7. Nu există o metodă ideală pentru supravegherea fetală în cazul ICD. Unii obstetricieni recomandă teste de non-stres sau monitorizare biofizică. Cu toate acestea, nu există dovezi care să poată prezice cu adevărat riscul de naștere a unui copil mort40,53. A fost sugerată utilitatea ipotetică a măsurării concentrației totale a acizilor biliari serici pentru supravegherea fetală în cazul DCI52,54. Într-un studiu efectuat pe 693 de femei cu DCI, probabilitatea apariției complicațiilor fetale (definite ca naștere prematură, evenimente asfixiante, colorarea cu meconiu a lichidului amniotic, a placentei și a membranelor) a fost direct legată de concentrația de acizi biliari, chiar și după controlul altor factori de risc52. În acest studiu, complicațiile fetale nu au fost observate până când valorile acidului biliar nu au fost de µ 40 µmol/l. Cu toate acestea, este necesară validarea acestor rezultate pentru a determina siguranța acestui punct de separare. În plus, această determinare poate dura câteva zile chiar și în laboratoarele de referință, ceea ce o face un instrument nepractic pentru stratificarea imediată a riscului.
TRATAMENTTratament medical
Multe medicamente au fost utilizate pentru tratamentul ICD. Obiectivele tratamentului medicamentos includ reducerea simptomelor materne (în special a pruritului) și prevenirea complicațiilor atât la mamă, cât și la făt. Tratamentul ideal ar trebui să obțină efectele benefice devreme (1-2 săptămâni), deoarece în majoritatea cazurilor boala debutează târziu în timpul sarcinii, și nu ar trebui să aibă efecte dăunătoare nici asupra mamei, nici asupra nou-născutului. Până în prezent, niciun medicament nu îndeplinește toate aceste cerințe. Utilizarea antihistaminicelor (de exemplu, hidroxizina) și a benzodiazepinelor pentru tratamentul pruritului oferă o ameliorare simptomatică redusă, nu ameliorează alterările biochimice și nu schimbă prognosticul pentru făt. În plus, antihistaminicele pot agrava detresa respiratorie la nou-născuții prematuri. Fenobarbitalul în doze mici (2-5 mg/kg) îmbunătățește intensitatea pruritului la 50% dintre pacienți, dar efectul său asupra colestazei biochimice este variabil4,5,55. Dexametazona suprimă producția fetoplacentară de estrogeni, iar un studiu a arătat că administrarea a 12 mg/zi timp de o săptămână a redus pruritul și a scăzut concentrația plasmatică de acizi biliari. Cu toate acestea, aceste rezultate nu au fost reproduse în alte studii56,57. Într-un studiu controlat mai recent58 , dexametazona nu a îmbunătățit pruritul sau valorile ALT și a fost mai puțin eficientă decât acidul ursodeoxicolic (UDCA) în reducerea bilirubinei și a acizilor biliari. Colestiramină (8-16 g/zi) este o rășină schimbătoare de anioni care se leagă de acizii biliari în intestin, reducând absorbția lor ileală și crescând excreția lor fecală. Tratamentul trebuie inițiat cu doze mici, care trebuie crescute treptat. Dovezile disponibile arată că, deși reduce pruritul matern, efectul său este limitat și nu îmbunătățește parametrii biochimici sau rezultatul fetal5,59. 5,59 În plus, colestiramină poate înrăutăți prognosticul matern și fetal, deoarece provoacă steatoree, exacerbând deficitul de vitamina K, cu riscul ulterior de coagulopatie și, în unele cazuri, de hemoragie cerebrală fetală. Prin urmare, atunci când se administrează pentru perioade lungi de timp, trebuie monitorizată coagularea la mamă și, dacă este necesar, trebuie administrată vitamina K pe cale parenterală. După cum se discută mai jos, un studiu controlat a arătat că eficacitatea sa este inferioară celei a UDCA. Eficacitatea precursorului de glutation S-adenozil-metionină (SAMe) este controversată41,42. 41,42 Studiile inițiale, în care s-a demonstrat că inversează colestaza indusă de estrogen la modelele de șobolani, au dus la utilizarea sa la om. Mecanismul său de acțiune este de a reduce inhibarea fluxului biliar de către etinil-estradiol și de a crește sulfurarea acizilor biliari pentru detoxifiere. Într-o serie inițială necontrolată, 18 femei cu ICD au fost tratate timp de 20 de zile cu SAMe (800 mg/zi intravenos), rezultând o ameliorare clinică și biochimică61 . Cu toate acestea, unele studii ulterioare, inclusiv un mic studiu controlat pe 18 pacienți62 , nu au reprodus aceste rezultate. Un studiu controlat care a comparat SAMe cu UDCA a ajuns la concluzia că ambele sunt la fel de eficiente în reducerea pruritului, dar UDCA este semnificativ mai eficient în îmbunătățirea concentrației de acizi biliari și a altor teste biochimice hepatice63. UDCA este un acid biliar terțiar care modifică compoziția acizilor biliari prin înlocuirea acidului litocolic, care este moderat citotoxic pentru membrana hepatocitelor, și prin scăderea absorbției de acid cholic și chenodeoxicolic. În plus, UDCA crește fluxul biliar și a fost utilizat pentru ameliorarea pruritului și îmbunătățirea testelor hepatice în bolile colestatice cronice, cum ar fi ciroza biliară primară. Studiile inițiale în ICD, precum și studiile controlate, au arătat că UDCA îmbunătățește pruritul și parametrii biochimici fără efecte adverse pentru mamă sau copil28,62. Un studiu recent a inclus 84 de pacienți simptomatici care au fost randomizați pentru a primi fie UDCA (8-10 mg/kg/zi), fie colestiramină (8 g/zi) timp de 14 zile64. Apariția pruritului a avut loc la aproximativ 31-32 de săptămâni de gestație, iar tratamentul a fost inițiat la aproximativ 34 de săptămâni de gestație. Grupul care a primit UDCA a avut o ameliorare semnificativ mai mare a pruritului și o scădere mai mare a nivelului seric al transaminazelor și al acizilor biliari. În plus, bebelușii din grupul de mame care au primit UDCA s-au născut la termen mult mai des. Nu au existat efecte adverse în grupul UDCA, în timp ce 12 pacienți din grupul tratat cu colestiramină au prezentat efecte secundare (în special greață). Un al doilea studiu58 a comparat eficacitatea UDCA cu cea a placebo și a desametaxonei. Acesta a inclus 130 de pacienți cu ICD care au fost randomizați pentru a primi fie UDCA (1 g/zi timp de 3 săptămâni), fie dexametazonă (12 mg/zi timp de 1 săptămână și placebo în săptămânile 2 și 3), fie placebo timp de 3 săptămâni. Utilizarea UDCA a fost asociată cu îmbunătățirea unor parametri biochimici (ALT, bilirubină), indiferent de severitatea bolii, în timp ce îmbunătățirea pruritului și reducerea marcantă a acizilor biliari serici a fost observată doar la pacienții cu ICD severă (acizi biliari µ 40 µmol/l la includere). În cele din urmă, o a treia lucrare a furnizat informații cu privire la rezultatele perinatale și pe termen lung asociate cu tratamentul cu UDCA65; 32 de paciente care au fost tratate cu UDCA (15 mg/kg/zi) timp de cel puțin 3 săptămâni înainte de naștere au fost observate pe o perioadă de urmărire de 12 ani și comparate cu 16 controale istorice care nu au primit UDCA. Tratamentul cu UDCA a fost asociat cu o ameliorare a pruritului, valori mai scăzute ale bilirubinei, ALT și sărurilor biliare, o greutate mai mare la naștere și o rată mai mare de nașteri la termen; 26 de copii ale căror mame au primit UDCA au fost reexaminați după 1 și 12 ani de urmărire și toți erau sănătoși. Alte tratamente utilizate la grupuri mici de pacienți, cum ar fi cărbunele, lumina ultravioletă și emolientele topice, au o eficacitate incertă.
Managementul obstetrical
Principalul obiectiv al obstetricienilor și al pacienților este finalizarea cu succes a sarcinii. Prognosticul fetal este îmbunătățit prin diagnosticarea precoce și un tratament adecvat. Aceasta include monitorizarea atentă a fătului, inducerea travaliului atunci când a fost atinsă maturitatea pulmonară a fătului și administrarea de medicamente care scad acizii biliari. Un studiu a arătat că mortalitatea perinatală în cazul unui management agresiv este mai mică în comparație cu cea în cazul unui management de rutină66. Decizia de a întrerupe gestația trebuie să fie luată punând în balanță riscul de prematuritate asociat cu nașterea timpurie și riscul de moarte intrauterină. Momentul nașterii trebuie să fie ghidat de simptomele pacientei (în principal prurit), de vârsta gestațională și de condițiile cervicale53,67. La majoritatea pacientelor, momentul ideal pentru naștere este estimat la aproximativ 38 de săptămâni. Cu toate acestea, atunci când colestaza este severă (în special dacă este prezent icterul), ar trebui să se ia în considerare inducerea travaliului la 36 de săptămâni, dacă a fost atinsă maturitatea pulmonară, sau imediat ce aceasta este atinsă5. S-a menționat deja că poate surveni moartea fetală subită și că riscul acestui rezultat este dificil de prezis cu ajutorul monitorizării convenționale5,43.