Sunteți sigur că pacientul suferă de hipotiroidism central?
Disfuncțiile care afectează fie hipofiza, fie hipotalamusul pot cauza hipotiroidism din cauza stimulării insuficiente a tirotropinei (TSH) a unei glande tiroide altfel normale. Hipotiroidismul central (CH) poate fi congenital sau familial din cauza unor defecte genetice (mutații ale genelor care codifică factorii de transcripție hipotalamici și hipofizari, subunitatea beta a TSH sau receptorul TRH), dar, în majoritatea cazurilor, este sporadic, ca o consecință a leziunilor hipotalamice, a tumorilor hipofizare, a nașterii în nas, a iradierii externe a creierului, a sindromului Sheehan și a altor cauze. CH se poate prezenta ca o constatare izolată sau poate fi asociată cu alte deficiențe hormonale hipofizare.
Formele tranzitorii sau reversibile de CH pot fi observate în timpul bolilor non-tiroidiene (NTI), în care sinteza hipotalamică de TRH și punctele de reglare a feedback-ului pot fi dereglate pentru a duce la hipotiroidism central. În plus, recuperarea din tireotoxicoză poate fi urmată de o formă tranzitorie de CH. În cele din urmă, multe medicamente (inclusiv cocaina, analogii somatostatinei, glucocorticoizii, compușii dopaminergici și bexarotenul), pot afecta mecanismele neuroendocrine de reglare a TSH pentru a produce o formă de CH.
Pacienții cu hipotiroidism central prezintă, de obicei, simptome și semne ușoare până la moderate, similare cu cele ale hipotiroidismului primar, care includ oboseală, constipație, piele uscată și creștere în greutate. Mai mult, prezența semnelor și simptomelor altor deficiențe ale hormonilor hipofizari poate masca CH subiacente. Formele ereditare de CH sunt, în general, asociate cu un debut neonatal sever și caracterizate prin manifestări tipice ale hipotiroidismului primar congenital (icter, macroglosie, plâns grosier, incapacitatea de a se dezvolta, creștere întârziată, hernie ombilicală și hipotonie). La pacienții cu defecte ale factorilor de transcripție, prezența unor defecte hormonale hipofizare combinate este sugerată de asocierea CH cu hipoglicemie, insuficiență suprarenală, anomalii craniofaciale tipice sau retard de creștere severă.
Cu toate acestea, în majoritatea formelor de CH, semnele și simptomele sunt nespecifice. Diagnosticul este de obicei obținut pe bază biochimică, fie întâmplător, fie la pacienții aflați în evaluare pentru tulburări hipotalamice sau hipofizare.
Ce altceva ar putea avea pacientul?
Etiologia CH sporadică este destul de eterogenă, iar următoarele diagnostice diferențiale trebuie luate în considerare:
-
leziuni invazive ale hipotalamusului sau hipofizei (craniofaringioame, gliome, meningioame, macroadenom hipofizar și metastaze și sela goală)
-
cazuri iatrogene (chirurgie craniană sau iradiere, medicamente)
-
leziuni (traumatisme craniene, naștere prin naștere)
-
infarcturi
-
boli imunologice (hipofizită limfocitară)
-
leziuni infiltrative (sarcoidoză, hemocromatoză, histiocitoză X)
-
boli infecțioase (tuberculoză, sifilis, micoze)
-
forme idiopatice de cauze necunoscute
Teste-cheie de laborator și imagistice
Semnele distinctive ale CH sunt nivelurile serice scăzute ale tiroxinei libere circulante (FT4) în intervalul hipotiroidian asociat cu concentrații serice scăzute/normale de TSH. Unii pacienți cu CH cu un defect predominant hipotalamic pot avea niveluri serice ridicate de TSH, un diagnostic potențial înșelător care poate fi confundat cu hipotiroidismul primar subclinic. Deși nivelurile serice de TSH pot fi normale sau ridicate, TSH-ul este inactiv din punct de vedere biologic și nu poate stimula receptorul TSH tiroidian. Măsurarea nivelurilor serice de triiodotironină liberă (FT3) este foarte puțin fiabilă, deoarece mai mult de 30% dintre pacienții cu CH au niveluri normale ale acestui hormon.
Măsurarea autoanticorpilor antitiroidieni poate ajuta la diferențierea CH de hipotiroidismul primar, deoarece aceștia vor fi nedetectabili la pacienții cu CH.
Măsurarea diferiților parametri ai acțiunii periferice a hormonului tiroidian, cum ar fi globulina de legare a hormonilor sexuali, feritina, markerii osoși, lipidele serice și altele, nu pare a fi utilă din punct de vedere diagnostic, deoarece nu au suficientă sensibilitate și specificitate pentru diagnosticul de hipotiroidism.
La fiecare pacient cu CH, trebuie efectuat un studiu tomografic computerizat (CT) sau un studiu prin rezonanță magnetică (IRM) al regiunii hipotalamo-hipofizare.
Testările dinamice trebuie luate în considerare. Testul TRH (nu este disponibil în S.U.A.) poate fi util în confirmarea suspiciunii de CH, deși distincția între hipotiroidismul terțiar (hipotalamic) și cel secundar (hipofizar) poate fi dificilă.
Management și tratament al bolii
Scopul tratamentului la pacienții cu CH este de a restabili concentrațiile serice normale ale hormonilor tiroidieni circulanți prin administrarea de levo-tiroxină (LT4) de substituție. Înlocuirea LT4 este ușor de titrat la pacienții cu hipotiroidism primar prin măsurarea nivelurilor serice de TSH. Cu toate acestea, această metodă nu este utilă la pacienții cu CH, deși nivelurile serice de TSH nesupresate în timpul tratamentului cu LT4 sugerează cu tărie un tratament insuficient.
Măsurarea hormonilor tiroidieni liberi serici este principalul factor determinant al tratamentului adecvat cu L-T4 la pacienții cu CH. Cu toate acestea, mai multe lucrări recente referitoare la tratamentul de substituție cu LT4 la pacienții cu CH au subliniat unele dintre problemele legate de realizarea unei înlocuiri optime. Într-un studiu recent, Koulouri et al. au identificat pacienții din spitalul lor cu leziuni hipotalamo-hipofizare și i-au stratificat în grupuri cu risc ridicat și cu risc scăzut de a avea CH. Valorile serice ale FT4 la aceste grupuri de pacienți au fost, în general, mai mici decât la pacienții cu hipotiroidism primar tratat în mod adecvat cu LT4 (TSH normală).
Mai mult, ei sugerează că nivelurile de FT4 în jurul a 16 pmol/L (intervalul lor de referință de laborator fiind de 9-25 pmol/L) ar putea reprezenta o țintă adecvată la pacienții tratați pentru CH. În cele din urmă, s-a sugerat măsurarea atât a nivelurilor serice de FT3, cât și de FT4. Cu toate acestea, majoritatea metodelor actuale de măsurare a FT3 sunt inexacte și sunt rareori utilizate în urmărirea pacienților cu CH. Evaluarea indicilor clinici și a altor indici biochimici ai acțiunii periferice a hormonilor tiroidieni au, de asemenea, un rol limitat în monitorizarea tratamentului cu LT4 la pacienții cu CH.
La pacienții cu risc de deficiențe hormonale hipofizare combinate (CPHD), o potențială insuficiență suprarenală centrală concomitentă trebuie exclusă înainte de începerea tratamentului cu LT4, din cauza riscului de precipitare a unei crize suprarenale. În cazul în care funcția suprarenală nu poate fi evaluată înainte de începerea tratamentului cu LT4, se recomandă tratamentul profilactic cu steroizi. Tratamentul cu LT4 trebuie inițiat cu o doză zilnică mică (de exemplu, 25 mcg/zi), în special la cei cu hipotiroidism de lungă durată, și titrat ușor în sus până la doza completă de substituție. Doza de LT4 de substituție poate fi diferită la pacienții cu CPHD în comparație cu cei cu CH.
De exemplu, tratamentul cu hormon de creștere uman recombinant interferează cu activitatea axei hipotalamo-hipofizo-tiroidiene și poate fie demasca o stare de hipotiroidism central, fie face ca tratamentul de substituție cu LT4 să fie insuficient. În plus, strategiile de tratament sunt diferite între pacienții cu CH care sunt diagnosticați în perioada neonatală și cei care sunt diagnosticați în perioada copilăriei timpurii. Tratamentul trebuie început la doze de substituție completă (10-15 mg/kg de LT4) la nou-născuți pentru a minimiza riscul de hipotiroidism într-o perioadă critică de dezvoltare neurologică.
În concluzie, terapia de substituție cu LT4 trebuie efectuată la pacienții cu CH cu următoarele considerente:
-
Începeți terapia numai după excluderea insuficienței suprarenale
-
Stabileșteți doza finală în funcție de vârstă și sex (aproximativ 1,4-1.7 mg/kg p.c.) a pacientului
-
Menținerea nivelurilor de FT4 seric în mijlocul intervalului normal de referință de laborator
-
Reanalizați doza de LT4 la un pacient cu deficit hormonal hipofizar combinat
-
Supravegheați nivelurile FT4 serice prelevate înainte de ingestia zilnică a comprimatelor de LT4
-
Suspectați un tratament insuficient atunci când nivelurile TSH sunt >0.2 mU/L
-
În țările cu deficit de iod, luați în considerare posibila prezență a unui gușă nodular cu secreție autonomă de hormoni tiroidieni pentru a preveni un posibil supratratament cu LT4
Ce dovezi există?/Referințe
Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. „2007 Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 66. 2007. pp. 72-77. (Într-o serie de 84 de pacienți cu deficit sever de GH, autorii demonstrează că 30 dintre ei au devenit hipotiroidieni în timpul tratamentului cu hGH recombinant, confirmând astfel studiile anterioare pe această temă. Ei concluzionează că deficitul de GH poate masca hipotiroidismul central și că pacienții cu valori FT4 în limita inferioară a intervalului normal ar trebui să fie tratați cu LT4 înainte de începerea substituției cu GH.)
Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. „Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients”. Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. pp. 1-8. (În această lucrare, autorii subliniază faptul că, fără îndoială, măsurarea FT4 este cel mai bun indicator al hipotiroidismului central, dar rămâne în intervalul normal scăzut la un subset semnificativ de pacienți. Mai mult, ei sugerează că scăderile legate de timp ale concentrațiilor de FT4 circulant mai mari de 20% în comparație cu valorile FT4 bazale pot indica prezența hipotiroidismului central.)
Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. „Hipofiză hiperplastică, nivel seric ridicat al glicoproteinei hormonale a-subunitatea a și niveluri variabile de tirotropină circulantă ca semn distinctiv al hipotiroidismului central datorat mutațiilor genei TSHβ”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 86. 2001. pp. 1600-1604. (Deși mutațiile în gena care codifică subunitatea beta a TSH sunt rare, această publicație sugerează o serie de caracteristici clinice și biochimice pentru a ajunge la un diagnostic precis.)
Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. „1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 84. 1999. pp. 924-929. (În evaluarea adecvării terapiei de substituție cu L-T4, atât nivelul seric al FT4, cât și cel al TSH, împreună cu unii indici biochimici ai acțiunii hormonilor tiroidieni par a fi necesari pentru o dezvăluire mai precisă a pacienților suprasolicitați sau subtratați. Autorii sugerează să se mențină nivelurile de FT4 circulant în mijlocul valorilor de referință de laborator.)
Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. „Terapia de substituție cu hGH recombinant și axa hipotalamo-hipofizo-tiroidiană la copiii cu deficit de GH: când ar trebui să fim îngrijorați de apariția hipotiroidismului central?”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. pp. 806-810. (În această lucrare, autorii arată că, spre deosebire de ceea ce se observă la pacienții cu deficiențe multiple de hormoni hipofizari (MPHD), terapia de substituție cu rhGH nu induce hipotiroidism central la copiii cu GHD idiopatică izolată, susținând și mai mult opinia că la copiii cu MPHD, ca și la adulți, GHD maschează prezența hipotiroidismului central. Creșterea lentă (în ciuda substituției adecvate cu rhGH și a nivelurilor normale de IGF-I) este un marker clinic important al hipotiroidismului central, de aceea o monitorizare strictă a funcției tiroidiene este obligatorie la copiii tratați cu MPHD.)
Haugen, BR. „2009 Medicamente care suprimă TSH sau provoacă hipotiroidism central”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. pp. 793-800. (O trecere în revistă utilă a tuturor medicamentelor care pot interfera cu reglarea centrală a funcției tiroidiene.)
Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. „Diagnosticul și tratamentul hipotiroidismului în deficitul de TSH în comparație cu boala tiroidiană primară: pacienții hipofizari sunt expuși riscului de subînlocuire cu levotiroxină”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. pp. 744-749. (Folosind sistemul de informații clinice al departamentului lor, autorii au identificat toți pacienții cu un diagnostic de orice tip de tumoră hipofizară care au fost consultați în clinică pe o perioadă de 2 ani. Ei au împărțit pacienții în cei cu risc ridicat și cei cu risc scăzut de deficit de TSH pe baza prezenței macroadenomului și/sau a intervenției prin chirurgie sau radioterapie. Am comparat valorile fT4 la acești pacienți cu valorile la pacienții cu boală tiroidiană primară din registrul lor de hipotiroidie în aceeași perioadă de timp, evaluând doar acele probe considerate eutiroide în care TSH era în intervalul normal. Dozele de levotiroxină au fost, în general, insuficient înlocuite la pacienții cu hipofiză în comparație cu cei cu boală tiroidiană primară, iar datele implică faptul că unii pacienți netratați erau de fapt deficitari în TSH.)
LaFranchi, SH. „Newborn screening strategies for congenital hypothyroidism: an update”. J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Aceasta este o revizuire actualizată privind terapia de substituție cu LT4 la pacienții cu hipotiroidism congenital primar sau central.)
Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. „Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (Secreția de TSH cu bioactivitate scăzută la pacienții cu hipotiroidism central explică lipsa de corelație între TSH imunoreactiv și concentrațiile de hormoni tiroidieni liberi, precum și creșterile absente/impuse ale hormonului tiroidian liber după stimularea acută a TSH-ului endogen cu TRH. Secreția moleculelor de TSH cu bioactivitate redusă este o alterare frecventă la pacienții cu leziuni hipotalamo-hipofizare, contribuind, alături de afectarea rezervei hipofizare de TSH, la patogeneza CH.)
Pfäffle, R, Klammt, J. „Pituitary transcription factors in the aetiology of combined pituitary hormone deficiency”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. pp. 43-60. (În această recenzie, autorii rezumă cunoștințele recente privind cauzele genetice ale hipotiroidismului central congenital atunci când este combinat cu deficiențe multiple de hormoni hipofizari.)
Yamada, M, Mori, M. „Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism”. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (În această trecere în revistă, autorii se concentrează asupra prevalenței CH și a stării hormonilor tiroidieni, în special a nivelului seric al TSH în fiecare tulburare, și discută managementul adecvat.)
.