Abstract
Otrăvirea cu ciuperci este o cauză relativ rară de insuficiență hepatică acută (ALF). Lucrarea de față analizează patogeneza, caracteristicile clinice, indicatorii de prognostic și strategiile terapeutice ale ALF secundare ingestiei de Amanita phalloides, care reprezintă cea mai frecventă și mortală cauză de otrăvire cu ciuperci. Leziunile hepatice provocate de Amanita phalloides sunt legate de amanitine, toxine puternice care inhibă ARN polimeraza II, ceea ce duce la o sinteză proteică deficitară și la necroză celulară. După o fază de decalaj asimptomatic, tabloul clinic se caracterizează prin simptome gastrointestinale, urmate de afectarea hepatică și renală. Intoxicația cu amatoxină poate evolua spre ALF și, în cele din urmă, spre deces dacă nu se efectuează transplant hepatic. Rata mortalității după otrăvirea cu Amanita phalloides variază între 10 și 20%. Managementul intoxicației cu amatoxină constă în îngrijiri medicale preliminare, măsuri de susținere, terapii de detoxifiere și transplant hepatic ortotopic. Eficacitatea clinică a oricărei modalități de tratament este dificil de demonstrat, deoarece nu au fost raportate studii clinice randomizate și controlate. Utilizarea dispozitivelor de asistență hepatică extracorporală, precum și transplantul hepatic auxiliar pot reprezenta opțiuni terapeutice suplimentare.
1. Introducere
Insuficiența hepatică acută (ALF) poate fi cauzată de ingestia de ciuperci care conțin hepatotoxine excepțional de puternice . Dintre intoxicațiile cu ciuperci, sindromul de amatoxină are o importanță primordială, deoarece este responsabil pentru aproximativ 90% din decese . Acesta este caracterizat de o perioadă de incubație asimptomatică, urmată de fazele gastrointestinale și hepatotoxice, care duc în cele din urmă la insuficiență multiorganică și deces.
Deși incidența exactă a otrăvirii cu ciuperci nu este estimată cu precizie din cauza unui număr probabil relativ mare de cazuri care nu sunt raportate, otrăvirea cu amatoxine este o problemă la nivel mondial. Aproximativ 50-100 de cazuri mortale sunt raportate în fiecare an în Europa de Vest, fiind mai puțin frecvente în Statele Unite; cu toate acestea, au fost descrise, de asemenea, cazuri de otrăvire cu amatoxină din Africa, Asia, Australia și America Centrală și de Sud .
Otrăvirea cu amatoxină este cauzată de specii de ciuperci aparținând celor trei genuri Amanita, Galerina și Lepiota, majoritatea cazurilor mortale putând fi atribuite Amanitei phalloides, cunoscută în mod obișnuit sub numele de căciula morții (figura 1).
Imaginea ciupercii Amanita phalloides, cunoscută în mod obișnuit sub numele de calota morții.
fiind cea mai frecventă și mortală cauză de intoxicație cu ciuperci, lucrarea de față analizează patogeneza, caracteristicile clinice, indicatorii de prognostic și strategiile terapeutice ale ALF secundare intoxicației cu Amanita phalloides.
2. Mecanismul toxicității Amanita și patogeneza leziunilor hepatice
Toxicitatea Amanita phalloides este legată de două grupuri distincte de toxine: falotoxine și amatoxine.
Falotoxinele constau din cel puțin șapte compuși, care au toate șapte inele peptidice similare. Toxicitatea lor rezidă în legătura tiamidă a atomului de sulf situat pe inelul indol. Aceste toxine cauzează deteriorarea membranei celulare a enterocitelor și, prin urmare, sunt responsabile de simptomele gastrointestinale inițiale de greață, vărsături și diaree prezentate de aproape toți pacienții. Chiar dacă falotoxinele sunt extrem de toxice pentru celulele hepatice, acestea contribuie foarte puțin la toxicitatea Amanita phalloides, deoarece nu sunt adsorbite din intestin și nu ajung în ficat .
Amatoxinele sunt octapeptide biciclice, formate din cel puțin nouă compuși diferiți . Dintre amatoxine, α-amanitina este componenta principală și, împreună cu β-amanitina, este probabil responsabilă de efectul toxic . Acestea nu sunt distruse prin gătire și pot fi încă prezente în ciuperci după perioade lungi de depozitare la rece . Doza letală este foarte mică: doar 0,1 mg/kg de greutate corporală poate fi letală la adulți, iar această cantitate poate fi adsorbită chiar și prin ingerarea unei singure ciuperci.
Amanitinele sunt adsorbite prin epiteliul intestinal și se leagă slab de proteinele serice. Ficatul este principalul organ afectat, deoarece este primul organ întâlnit după absorbția în tractul gastrointestinal . Odată ajunse în ficat, amanitinele sunt transportate de un sistem de transport nespecific în hepatocite, producând o necroză centrolobulară extinsă . Aproximativ 60% din α-amanitina absorbită este excretată în bilă și se întoarce la ficat prin circulația enterohepatică . Cu toate acestea, alte organe, în special rinichiul, sunt sensibile la toxicitatea lor. Amatoxinele nu sunt legate în mod semnificativ de proteine și sunt eliminate din plasmă în 48 de ore de la ingestie . Ele sunt filtrate de glomerul și reabsorbite de tubulii renali, ceea ce duce la necroză tubulară acută . În cele din urmă, în studiile post-mortem la animale și la om, s-au constatat leziuni celulare și în pancreas, glandele suprarenale și testicule .
Amanitinele interacționează direct cu enzima ARN polimeraza II din celulele eucariote și inhibă transcripția, provocând o scădere progresivă a ARNm, o sinteză deficitară a proteinelor și moarte celulară. Din acest motiv, țesuturile metabolic active care depind de rate ridicate de sinteză proteică, cum ar fi celulele tractului gastrointestinal, hepatocitele și tubulii convoluți proximali ai rinichiului, sunt afectate în mod disproporționat.
Printre alte potențiale mecanisme toxice, s-a propus ca alfa-amanitina să acționeze în sinergie cu citokinele endogene (de exemplu, factorul de necroză tumorală) și că aceasta ar putea provoca leziuni celulare prin inducerea apoptozei .
3. Caracteristici clinice și diagnostic
Pictura clinică datorată intoxicației cu Amanita phalloides poate varia de la o prezentare subclinică ușoară până la o evoluție fulminantă letală. Ca urmare, nu toți pacienții cu intoxicație cu Amanita phalloides dezvoltă ALF și au o evoluție fatală. Gravitatea generală a intoxicației depinde de cantitatea de toxină ingerată și de timpul scurs între ingestie și inițierea tratamentului.
Pictura clinică a intoxicației cu Amanita phalloides este împărțită în mod clasic în patru faze consecutive (tabelul 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
(1) Faza de decalaj. Deoarece toxinele nu sunt iritante prin ele însele, faza inițială se caracterizează prin absența oricăror semne sau simptome. Timpul de incubație merge de la 6 la 40 de ore, cu o medie de aproximativ 10 ore. Este important pentru un diagnostic precoce să se suspecteze o intoxicație cu amatoxină în orice caz de perioadă de latență relativ prelungită între ingestia ciupercilor și apariția simptomelor, deoarece alte ciuperci toxice care nu provoacă afectare hepatică induc de obicei simptome gastrointestinale mult mai devreme, la 1-2 h după ingestie .
(2) Faza gastrointestinală. Această fază se caracterizează prin greață, vărsături, dureri abdominale crampoase și diaree secretorie severă. Atât diareea cât și emesiile pot deveni grosier sângeroase. Această fază gastroenterică poate fi suficient de severă pentru a duce la tulburări acido-bazice, anomalii electrolitice, hipoglicemie, deshidratare și hipotensiune arterială. Această a doua etapă durează între 12 și 24 h. După câteva ore, pacientul pare să se amelioreze din punct de vedere clinic, dacă s-a reușit corectarea deshidratării. Testele funcției hepatice și renale sunt de obicei normale în acest moment al bolii. Dacă nu se face asocierea cu ciupercile toxice, acești pacienți pot fi diagnosticați în mod eronat cu gastroenterită și externați acasă dacă sunt spitalizați .
(3) Convalescența aparentă. La 36-48 h după ingestie, pot apărea semne de afectare hepatică. În această a treia etapă, în ciuda ameliorării aparente a simptomelor gastrointestinale, efectele toxinelor lezează atât ficatul cât și rinichii, ceea ce duce la o deteriorare progresivă a testelor enzimatice hepatice cu creșterea transaminazelor serice și a dehidrogenazei lactice. Evidențele clinice de afectare hepatică se dezvoltă în cele din urmă cu apariția icterului.
(4) Insuficiența hepatică acută. În ultima fază, transaminazele cresc dramatic și funcția hepatică și renală se deteriorează, ducând la hiperbilirubinemie, coagulopatie, hipoglicemie, acidoză, encefalopatie hepatică și sindrom hepatorenal . Insuficiența multiorganică, coagularea intravasculară diseminată, tromboza mezenterică, convulsiile și decesul pot surveni în termen de 1-3 săptămâni de la ingestie . În schimb, la acei pacienți cu o evoluție favorabilă, are loc o ameliorare rapidă a testelor funcției hepatice, urmată de o recuperare completă și de restabilirea unei calități normale a vieții.
Diagnosticul se bazează pe o evaluare atentă a istoricului și a manifestărilor clinice și poate fi confirmat prin teste de laborator. Prima sarcină este de a lega prezentarea clinică de ingestia de ciuperci, deoarece asocierea poate fi ascunsă de întârzierea dintre debutul simptomelor și masa de ciuperci. Atunci când interoghează pacienții sau rudele pacienților suspectați că suferă de otrăvire cu ciuperci, medicii trebuie să obțină un istoric detaliat privind ingestia. Printre întrebările-cheie se numără descrierea ciupercii consumate, mediul din care a fost recoltată, numărul de tipuri diferite de ciuperci ingerate, depozitarea înainte de consum, prepararea înainte de ingestie, apariția unor simptome similare la persoanele care au consumat aceeași ciupercă și intervalul de timp dintre ingerarea ciupercii și apariția simptomelor. Amanitinele sunt rezistente la căldură și sunt încă active după perioade lungi de depozitare. Astfel, spre deosebire de alte toxine sau de contaminarea bacteriană, gătitul sau depozitarea prelungită la rece pot exclude alte cauze de intoxicație cu ciuperci, dar nu și otrăvirea cauzată de Amanita phalloides .
Analiza nivelurilor de amatoxină în ser nu este disponibilă pentru utilizarea de rutină în mediul clinic. Singurul test de laborator specific disponibil este detectarea amatoxinelor în urină. Rolul acestei analize este de a confirma sau de a exclude diagnosticul, nu de a clasifica gravitatea. Putem utiliza diferite metode de analiză (RIA, ELISA, HPLC), care sunt foarte sensibile, fără falsuri negative, dacă sunt efectuate în primele 48 de ore de la ingestie . Aceste proceduri pentru alfa-amanitină în urină sunt destul de difuze și nu sunt disponibile doar în centre specializate. Din păcate, timpii mai lungi pot invalida acuratețea analizelor de urină. În plus, relația dintre concentrația urinară de α-amanitină și severitatea afectării hepatice este foarte slabă .
În cele din urmă, identificarea de către un micolog a oricăror ciuperci rămase poate fi crucială pentru diagnostic.
4. Strategii de tratament
Nu există un antidot specific pentru amatoxină. Eficacitatea clinică a oricărei modalități de tratament pentru intoxicația cu amatoxină este dificil de demonstrat, deoarece nu au fost raportate studii clinice randomizate și controlate.
Managementul intoxicației cu amatoxină constă în îngrijiri medicale preliminare, măsuri de susținere, terapii specifice și transplant hepatic. Tratamentele specifice constau în proceduri de detoxifiere și chimioterapii. O analiză completă a experienței mondiale în tratamentul intoxicației cu amatoxină a fost publicată în 2002 de Enjalbert și colab. .
4.1. Îngrijirea medicală preliminară
Îngrijirile medicale preliminare constau în proceduri de decontaminare gastrointestinală. Eficacitatea acestor tratamente este strâns legată de o execuție precoce. Din cauza latenței lungi asimptomatice, utilitatea clinică a acestor măsuri pare a fi destul de limitată. Datele care să susțină sau să excludă utilizarea emezei induse de administrarea de sirop de ipeca sunt insuficiente, precum și pentru utilizarea irigării întregului intestin. Lavajul gastric ar trebui luat în considerare numai atunci când acesta ar putea fi efectuat la timp după ingestie .
4.2. Măsuri de susținere
Primul obiectiv trebuie să fie îndreptat spre tratarea deshidratării, a anomaliilor electrolitice și a acidozei metabolice cauzate de faza gastrointestinală a intoxicației.
4.3. Măsuri specifice
4.3.1. Proceduri de detoxifiere
Procedurile de detoxifiere constau în două abordări diferite: reducerea absorbției intestinale și sporirea excreției.
(1) Detoxifierea orală. Administrarea repetată de cărbune activat ar trebui să evite reabsorbția toxinelor datorită circulației enterohepatice a acestora, deși nu există dovezi că utilizarea sa îmbunătățește rezultatul clinic. Aspirația gastroduodenală printr-o sondă nazogastrică a fost recomandată ca tehnică unică sau combinată cu cărbune activat pentru a elimina lichidele biliare și a întrerupe circulația enterohepatică, dar beneficiul real al acestor proceduri nu este documentat. Dacă diareea a încetat, se recomandă utilizarea de cathartice .
(2) Detoxifierea urinară. Nu se mai recomandă diureza neutră forțată intensă, un debit urinar de 100-200 ml/h timp de 4-5 zile fiind suficient pentru a crește eliminarea renală a amatoxinelor.
(3) Procedee de purificare extracorporală. Tratamentul cu sistemul de recirculare a adsorbantului molecular (MARS) a fost descris recent . Deși eficacitatea reală a acestei metode, sau a altor sisteme de susținere hepatică, trebuie analizată în cadrul unor studii adecvate, utilizarea lor poate reprezenta o potențială opțiune suplimentară pentru tratarea pacienților cu intoxicații severe cu amanitină. MARS este o metodă dialitică modificată care imită caracteristicile biologice ale membranei hepatocitelor prin transferarea metaboliților toxici legați de proteine și solubili în apă din fluxul sanguin într-un compartiment de dializat prin intermediul unei membrane speciale. Metoda s-a dovedit a fi eficientă în îmbunătățirea funcției hepatice prin eliminarea continuă a substanțelor legate de proteine . Cu toate acestea, este în general acceptat faptul că tratamentul de decontaminare extracorporeală este util numai dacă este început foarte devreme, la scurt timp după apariția simptomelor gastrointestinale .
4.3.2. Chimioterapie
Conform datelor retrospective, majoritatea autorilor indică faptul că silibinina și N-acetilcisteina (NAC) pot fi eficiente în tratamentul pacienților cu intoxicație cu Amanita phalloides . Multe alte medicamente au fost utilizate în trecut pentru intoxicația cu amatoxine: antibiotice, antioxidanți, acizi tioctici, hormoni și steroizi: toate au fost abandonate.
Silibinina, un derivat de silimarina solubil în apă, concurează cu amatoxinele pentru transportul transmembranar și inhibă penetrarea amanitinei în hepatocite, având astfel un efect hepatoprotector direct . Mai mult, silibinina pare să afecteze, de asemenea, absorbția secundară în ficat mediată printr-o recirculare enterohepatică.
Administrarea de silibinină este recomandată dacă pacientul este consultat în termen de 48 de ore de la ingestie. Dozele sunt de 20-50 mg/kg/zi pe cale intravenoasă și tratamentul trebuie continuat timp de 48-96 de ore. De asemenea, pot fi administrate capsule de silibin în doze de la 1,4 la 4,2 g/d pe cale orală .
Penicilina G pare să aibă un mecanism de acțiune similar, deplasând amanitina de la legarea la proteinele plasmatice și favorizând astfel excreția acesteia și împiedicând absorbția hepatică . Penicilina G este utilizată în administrarea intravenoasă continuă de doze mari de penicilină G Na/K (1.000.000 UI/kg pentru prima zi, apoi 500.000 UI/kg pentru următoarele două zile) . Deși a fost sugerat un tratament combinat cu silibinină și penicilină, nu există date clinice care să susțină că această abordare este superioară monoterapiei cu silibinină .
Datele care sugerează o hepatoprotecție prin antioxidanți susțin utilizarea de agenți de eliminare a radicalilor liberi, cum ar fi N-acetilcisteina (NAC), în gestionarea intoxicației cu amatoxină . NAC este utilizat în multe centre la pacienții cu ALF care nu sunt induse de paracetamol, iar administrarea sa a fost propusă și în cazurile de intoxicație cu amatoxină, deși datele sunt destul de limitate. N-acetilcisteina se administrează de obicei intravenos în dextroză 5%, dar se poate folosi și soluție salină 0,9%. Doza sugerată este de 150 mg/kg timp de 15 minute pe cale intravenoasă, urmată de 50 mg/kg timp de 4 ore pe cale intravenoasă, urmată de 100 mg/kg timp de 16 ore pe cale intravenoasă. Infuzia dozei inițiale pe parcursul a 30 până la 60 de minute (mai degrabă decât 15 minute) poate reduce incidența reacțiilor anafilactoide .
4.4. Transplantul hepatic și indicatorii de prognostic
Intoxicația cu amatoxină poate evolua spre ALF și, în cele din urmă, spre deces, dacă nu se efectuează transplant hepatic (LT). Pe baza datelor disponibile, rata mortalității după otrăvirea cu Amanita phalloides variază între 10 și 20% . Pacienții cu leziuni hepatice severe trebuie să fie internați în unitatea de terapie intensivă conectată la un centru de transplant hepatic.
Au fost dezvoltate două opțiuni chirurgicale, transplantul hepatic ortotopic (OLT) și transplantul hepatic parțial auxiliar (APOLT). OLT este o procedură bine stabilită care necesită o imunosupresie îndelungată pentru a preveni respingerea grefei. Deoarece unii pacienți cu hepatectomie parțială și suport temporar pot avea o recuperare morfologică și funcțională completă a propriului ficat, APOLT poate reprezenta o abordare alternativă. În APOLT, doar o parte din ficatul nativ este îndepărtată, iar restul este lăsat in situ; transplantul asigură asistență temporară până când ficatul nativ se recuperează și imunosupresia poate fi retrasă.
Dilema majoră la pacienții cu ALF este aceea de a găsi momentul potrivit pentru transplant. Dacă intervenția chirurgicală este efectuată prea devreme, pacientul ar fi putut supraviețui fără afectarea calității vieții. Dacă căutarea unei grefe de ficat începe prea târziu, pacientul poate muri înainte ca un organ de donator adecvat să devină disponibil. Au fost propuse mai multe seturi de criterii pentru a decide momentul oportun al transplantului de ficat la pacienții cu ALF, deși acestea nu sunt acceptate în mod universal (tabelul 2). Deoarece numărul de pacienți cu intoxicație cu amatoxină evaluați pentru LT este destul de mic, indicatorii de prognostic nu sunt clar definiți în această afecțiune specifică.
|
||||||||||||||||||||||||
Cerințele cele mai utilizate pentru LT urgentă la pacienții cu ALF sunt cele de la King’s College Hospital descrise de O’Grady și colab. care includ parametri diferiți pentru ALF indusă de paracetamol și nonparacetamol. Aceste criterii se bazează pe timpul de protrombină (PT), vârsta, etiologia, timpul scurs între apariția icterului și debutul encefalopatiei și concentrația de bilirubină. În schimb, criteriile Clichy pentru LT urgentă se bazează pe factorul V, vârstă și encefalopatie .
Totuși, unele dintre aceste criterii nu pot fi transferate cu ușurință la pacienții cu intoxicație cu amatoxină. Ganzert și colab. au analizat retrospectiv rezultatul unei serii mari de cazuri de intoxicație cu amatoxină și au constatat că factorii predictivi ai decesului au fost indicele de protrombină în combinație cu nivelul creatininei serice la 3-10 zile după ingestie. Cu toate acestea, deși prezența encefalopatiei hepatice este o cerință absolută pentru diagnosticul de ALF în criteriile King’s și Clichy, această manifestare clinică nu a fost investigată în mod adecvat în lucrarea lui Ganzert et al. din cauza „datelor imprecise din dosarele pacienților” . Astfel, acești autori au propus ca un pacient cu intoxicație cu amatoxină să fie înscris pe lista pentru LT urgentă, indiferent de prezența encefalopatiei hepatice, dacă indicele de protrombină este mai mic de 25% și creatinina serică mai mare de 106 μmol/L în a treia zi după ingestie.
De asemenea, Escudié și colab. , într-un studiu retrospectiv care a inclus 27 de pacienți internați pentru otrăvire cu Amanita phalloides, au sugerat că encefalopatia nu ar trebui să fie o condiție prealabilă absolută pentru a decide transplantul hepatic. Cu toate acestea, independent de orice alte variabile, o scădere a indicelui de protrombină sub 10% din valoarea normală (INR > 6) la 4 zile sau mai mult după ingestie ar trebui să conducă la luarea în considerare urgentă a LT. În mod interesant, acești autori au propus ca un interval între ingestia de ciuperci toxice și debutul diareei mai scurt de 8 h să determine o monitorizare deosebit de atentă din cauza riscului ridicat de evoluție fatală.
În plus, datele lui Enjalbert et al. la pacienții transplantați pentru otrăvire cu amatoxină indică faptul că factorul V a fost sub 20% în toate cazurile, cu excepția unuia.
În cele din urmă, ar trebui să se țină cont de faptul că majoritatea studiilor privind eficacitatea criteriilor de prognostic pentru LT de urgență la pacienții cu ALF au fost efectuate în țări în care grefa este de obicei disponibilă într-un timp scurt. Cu toate acestea, timpul de așteptare pe lista de transplant de urgență, dacă există, poate fi foarte îndelungat în alte părți ale lumii , iar în altele este posibil ca transplantul hepatic să nu fie niciodată efectuat. În aceste situații, utilizarea de noi terapii (de exemplu, MARS) ar putea fi utilă, precum și disponibilitatea altor tehnici chirurgicale, cum ar fi APOLT.