Serviciu ca diplomat papal.
Născut ca supus papal la Pescina, în Abruzzi, lângă Roma, Giulio Mazzarino și-a petrecut copilăria într-o regiune al cărei temperament, mod de gândire și viziune romano-catolică aveau să-i impregneze întreaga existență. Tatăl său, Pietro, era un sicilian romanizat în casa consăteanului Filippo I Colonna; mama sa, Ortensia Bufalini, dintr-o familie nobilă toscană, era înrudită cu casa Colonna prin căsătorie. Încă de la început, Mazzarino a recunoscut beneficiile de a avea patroni puternici și a învățat să îi exploateze în avantajul său. Astfel, în ciuda dificultăților financiare și a cheltuielilor unei familii numeroase (încă un fiu, care a devenit călugăr, și patru fiice), familia Mazzarino a putut să-l trimită pe Giulio la școala iezuită din Roma, unde a fost un elev excelent.
Însoțind un tânăr membru al familiei Colonna în Spania, și-a completat educația la universitatea din Alcalá de Henares (acum Universitatea din Madrid), unde a studiat dreptul și apoi s-a întors la Roma, dornic să învețe mai multe despre modul de viață aristocratic și afacerile seculare. De la Colonna a obținut un post de căpitan în armata papală în 1624 și, în timp ce servea în Loreto, în noaptea de Crăciun din 1625 a avut o experiență religioasă mistică neobișnuită, sau „liniștea sufletului”, care avea să exercite o anumită influență asupra vieții sale. A intrat în serviciul diplomatic al Sfântului Scaun și în 1628 a fost numit secretar al legatului papal din Milano, G.F. Sacchetti; în acest post a avut prima sa ocazie de a juca un rol politic activ.
În ianuarie 1630, în timpul războiului dintre Spania și Franța pentru succesiunea la coroana de Mantua, succesorul lui Sachetti, cardinalul Antonio Barberini, l-a trimis pe Mazarin în Franța pentru a negocia cu marele cardinal de Richelieu. Tânărul a fost fascinat de puternicul ministru: „M-am hotărât”, scria el, „să mă dedic în întregime lui”. La scurt timp după aceea, tânărul secretar a dobândit o reputație internațională atunci când a galopat dramatic între cele două armate opuse care se pregăteau să se lupte la Casale in Monferrato, la 26 octombrie 1630, strigând „Pace, pace!”, ca și cum pacea ar fi fost încheiată. Pentru tot restul vieții sale va fi amintit ca fiind cavalerul neînfricat care și-a riscat viața între două armate pentru a opri lupta. Deși spaniolii au ridicat asediul de la Casale, mai erau multe de făcut pentru a se ajunge la o înțelegere generală. Prin Tratatul de la Cherasco (19 iunie 1631), negociat de Mazarin, candidatul francez a fost instalat la Mantua, dar acordul a rezolvat doar diferendele dintre Franța și Savoia.
Rezoluția lui Mazarin de a se dedica lui Richelieu nu l-a împiedicat să obțină și patronajul cardinalului Barberini, cel mai tânăr nepot al papei Urban al VIII-lea. După întoarcerea lui Mazarin la Roma în 1632, Barberini l-a inclus într-un cerc de artiști, pictori și muzicieni, înainte de a obține pentru el o misiune de nunțiu extraordinar (ambasador) la curtea franceză în 1634. Acolo, alături de Richelieu, Mazarin a dobândit favorurile celor de la putere și a devenit devotat națiunii franceze, a cărei „deschidere a inimii și a minții” l-a impresionat. Cu toate acestea, el nu și-a uitat misiunea sa, care era de a negocia pacea dintre Spania și Franța dorită de Urban al VIII-lea; de aceea, a privit cu disperare cum Richelieu a adus Franța în mod deschis în Războiul de Treizeci de Ani în mai 1635.
Rechemat la Avignon în calitate de legat, apoi la Roma (decembrie 1636), a continuat să exercite o influență asupra politicii franceze prin corespondența sa cu Richelieu și cu consilierul său, părintele Joseph. Împreună cu prietenii săi, cardinalii Barberini, Nicholas Bagni și Alessandro Bichi, Mazarin a condus facțiunea franceză din cadrul curții papale. Ludovic al XIII-lea al Franței i-a răsplătit eforturile recomandându-l ca și candidat regal pentru un cardinalat în 1638, i-a acordat pensii și beneficii ecleziastice (pentru a fi eligibil pentru acestea, Mazarin a primit acte de naturalizare franceză în 1639) și, în cele din urmă, l-a invitat să se întoarcă la Paris, unde a sosit la 5 ianuarie 1640. Dezamăgit pentru că ambițiile sale de la Roma au fost zădărnicite de facțiunea spaniolă, Mazarin a părăsit serviciul papal pentru a intra în serviciul Franței. Franței și, în special, lui Richelieu îi datorează pălăria de cardinal care i-a fost acordată de papă la 16 decembrie 1641, deși Urban al VIII-lea fusese el însuși impresionat în mod favorabil de eforturile pe care fostul său supus le făcea în favoarea păcii generale.
.