Mecanismele leziunilor neuronale în malaria cerebrală sunt slab cunoscute. Deși patogeneza malariei cerebrale este incomplet înțeleasă, o înțelegere a acesteia poate oferi piste pentru mecanismele leziunilor cerebrale. În plus, descrierile factorilor de prognostic pentru sechelele neurocognitive și studiile postmortem au oferit o oarecare înțelegere. Cu toate acestea, trei observații ridică următoarele întrebări: 1) cum poate un parazit în mare parte intravascular să provoace atât de multe disfuncții neuronale? 2) în ciuda numărului mare de paraziți în creierul majorității pacienților, de ce coma este atât de rapid reversibilă cu tratament și cu foarte puțină necroză tisulară demonstrabilă? și 3) în ciuda unei prezentări similare, de ce unii copii au un rezultat neurologic slab, în timp ce alții se ameliorează cu aproape niciun deficit?
O problemă fundamentală în evaluarea patogenezei malariei cerebrale este relativa sărăcie de date patologice sau fiziologice privind SNC la om. Deoarece testarea invazivă a țesutului cerebral nu este sigură, datele disponibile provin în mare parte din studii de autopsie. Cu toate acestea, aceste studii sunt limitate în ceea ce privește dimensiunea eșantionului și nu pot aborda potențialele diferențe la supraviețuitori în comparație cu pacienții care mor. Având în vedere această limitare, majoritatea studiilor de patogeneză au fost efectuate pe modele animale, în special pe modele murine care implică șoareci C57BL/6 sau CBA infectați cu P. berghei ANKA. Deși au furnizat o multitudine de informații, diferențele importante în ceea ce privește ceea ce se cunoaște despre patogeneza la om în comparație cu șoarecii sugerează că extrapolarea directă a rezultatelor la malaria cerebrală umană ar putea să nu fie adecvată (19).
Sechestrarea parazitului în creier
Se crede că sechestrarea parazitului în microvasculatura cerebrală este un factor central în patogeneză și în modificările fiziopatologice care rezultă în țesutul din jurul paraziților sechestrați, ceea ce poate explica de ce un parazit intravascular poate provoca disfuncții neuronale și de ce unii pacienți pot avea un rezultat slab. În mod clar, există și alți factori, deoarece sechestrarea este observată și la pacienții care mor din cauza altor complicații ale malariei falciparum (20).
Sechestrarea rezultă din aderența pRBC la mucoasa endotelială (citoaderență) cu ajutorul proteinelor derivate din paraziți expuse pe suprafața eritrocitelor (21). Un grup de antigeni parazitari, inclusiv proteina-1 a membranei eritrocitare a Plasmodium falciparum (PfEMP-1), mediază legarea la receptorii gazdei, dintre care molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) este cea mai importantă și a cărei expresie este reglată în zonele adiacente paraziților sechestrați. Masa de paraziți sechestrați crește și mai mult atunci când eritrocitele aderente se aglutinează cu alte pRBC, formează rozete cu eritrocitele neparazitate sau folosesc aglomerarea mediată de trombocite pentru a se lega unele de altele. Sechestrarea afectează perfuzia și poate agrava coma prin hipoxie. În plus, capacitatea de deformare și de trecere prin microvasculatură a hematopoieților pRBC este diminuată (22). Prin urmare, hipoxia și perfuzia tisulară inadecvată pot fi evenimente fiziopatologice majore. Deși se poate produce o reducere critică a aportului de metaboliți (oxigen și glucoză), la majoritatea copiilor, este puțin probabilă o necroză semnificativă a țesutului neuronal, deoarece, cu un tratament antimalaric specific, coma este rapid reversibilă. Cu toate acestea, în prezența unei solicitări metabolice crescute, cum ar fi în timpul convulsiilor și a febrei, riscul de leziuni neuronale este mai mare și poate fi mai grav dacă pacientul este hipoglicemic (23) sau dacă fluxul sanguin este compromis și mai mult de hipertensiunea intracraniană (24).
Citokine, chemokine și excitotoxicitate
Citokinele și chemokinele joacă un rol complex în patogeneză și au atât efecte protectoare, cât și nocive. Antigenele parazitare eliberate la schizogonie declanșează eliberarea de citokine atât pro- cât și antiinflamatorii. Deși echilibrul dintre acești mediatori este esențial pentru controlul parazitului, rolul lor în patogeneza leziunilor neuronale este neclar. TNF, cea mai studiată citokină în malaria cerebrală, reglează expresia ICAM-1 pe endoteliul vascular cerebral, crescând citoadeziunea pRBC-urilor. În apropierea zonelor de sechestrare, există o sinteză locală crescută. Momentul în care are loc acest lucru este important, deoarece la începutul bolii, TNF poate fi protector, dar nivelurile ridicate prelungite contribuie la complicații (25). TNF este, de asemenea, implicat în reglarea transmisiei sinaptice (rezistență, scalare și potențare pe termen lung) (10). Astfel, modificările sinaptice mediate de citokine pot contribui la sindromul de malarie cerebrală. În ciuda proeminenței TNF în patogeneză, pentoxifilina, care diminuează producția de TNF de către macrofage (26,27) și MAb la TNF (28), nu au reușit să scadă mortalitatea.
Câteva alte citokine și chemokine sunt importante și, în special, interleukina (IL)-1b, IL-6 și IL-10 (29), dar nivelurile scăzute ale chemokinei RANTES sunt asociate în mod independent cu mortalitatea (30). Rolul NO este controversat. Asocierea dintre activitatea NO și NO sintetaza inductibilă cu patogeneza a fost inconsecventă (31,32). NO este implicat în apărarea gazdei, în menținerea stării vasculare și în neurotransmisie și se crede că este un efector pentru TNF. Se sugerează că citokinele inflamatorii reglează în sus NO sintetaza inductibilă în celulele endoteliale cerebrale, ceea ce duce la creșterea producției de NO. NO poate traversa bariera hematoencefalică (BBB), se poate difuza în țesutul cerebral și poate interfera cu neurotransmisia și, prin urmare, poate fi parțial responsabil pentru coma reversibilă (33).
Alți produși inflamatori, cum ar fi metaboliții căii cinureninei – acidul chinolinic și acidul chinurenic – pot fi, de asemenea, importanți în patogeneză. Acidul chinolinic este un agonist al receptorilor NMDA și o excitotoxină. Acesta provoacă convulsii în modelele animale de boli ale creierului, în timp ce acidul chinurenic este un antagonist și este considerat, în general, ca fiind neuroprotector. Excitația provocată de acidul chinolinic poate contribui la apariția convulsiilor în cazul malariei cerebrale. La copii, există creșteri gradate ale concentrației de lichid cefalorahidian (LCR) în cadrul grupurilor de rezultate de gravitate crescândă (34), deși la adulți, nivelurile crescute au fost asociate cu afectarea funcției renale (35). Din cauza rolului receptorilor NMDA în modularea neurotransmisiei și ca agoniști, nivelurile ridicate de acid chinolinic pot avea efecte dăunătoare pe termen lung asupra funcției cognitive.
Leziuni endoteliale, apoptoză, disfuncție BBB și hipertensiune intracraniană
Citoaderența pRBC-urilor la endoteliu inițiază o cascadă de evenimente care începe cu transcrierea genelor implicate în inflamație, semnalizare de la celulă la celulă și transducție de semnal, care au ca rezultat activarea endotelială, eliberarea de microparticule endoteliale (EMP) și apoptoza celulelor gazdă (36). Există o activare endotelială generalizată în vasele care conțin pRBC și, în comparație cu alte complicații ale malariei falciparum, la pacienții în comă se observă creșteri semnificative ale EMP circulante (37). În plus, interacțiunile dintre pRBC-uri și trombocite (care produc microparticule plachetare) cauzează leziuni suplimentare ale celulelor endoteliale printr-un efect citotoxic direct (38). Repararea endoteliului lezat este, de asemenea, afectată, deoarece nu se reușește mobilizarea unei cantități suficiente de celule progenitoare endoteliale circulante (39), iar nivelurile plasmatice ale regulatorilor endoteliali, angiopoietina-1 și angiopoietina-2, sunt alterate (40).
În modelele murine, apoptoza este observată mai întâi în celulele endoteliale și apoi în neuroni și glia (41); stimulul fiind contactul pRBC-urilor cu endoteliul (42) (Fig. 1) (Fig. 1). Există o acumulare de limfocite CD8 activate/efectoare. Apoptoza poate fi indusă printr-un proces dependent de perforină, deoarece simptomele cerebrale nu sunt observate la modelele cu deficit de perforină, ci doar la formele sălbatice care prezintă creșteri mari ale ARNm al perforinei (43). Au fost descrise patru modele de leziuni axonale: axoni unici, pete parenchimatoase difuze sau mai focale și corpuri celulare neuronale (44) și leziuni axonale corelate cu lactația plasmatică și adâncimea comei. Axonii la copii par a fi mai susceptibili la leziuni, deoarece nivelul median al proteinei tau asociată microtubulilor din LCR este de 3 ori mai mare decât la adulți (45). Susceptibilitatea crescută la leziuni poate explica prevalența mai mare a sechelelor la copii.
Schimbări în și în jurul unui microvas cerebral cu paraziți Plasmodium falciparum sechestrați. Diagramă schematică care arată modificările din interiorul și din jurul unui vas cerebral cu sechestrare de pRBC-uri. Citoaderența eritrocitelor parazite la mucoasa celulelor endoteliale și sechestrarea celulelor parazite și neparazite în capilarul cerebral sau în venula postcapilară inițiază un proces inflamator, activarea endotelială, eliberarea de PEM și apoptoza în zona expusă. La locul de citoaderență, BHE este posibil să fie perturbată și există un răspuns inflamator crescut în zona perivasculară cu o eliberare crescută de citokine proinflamatorii.
Macrofagele perivasculare din jurul vaselor cu paraziți exprimă receptori precum sialoadezina prezentă în mod normal doar dacă a existat un contact cu proteine plasmatice (46). Deși întreruperile la locurile de sechestrare pot expune neuronii la proteinele plasmatice, nu s-a observat o scurgere semnificativă a proteinelor plasmatice în spațiile perivasculare (47). În ciuda acestui fapt, hipertensiunea intracraniană este frecventă la copiii africani; până la 40% dintre copiii cu comă profundă prezintă umflături cerebrale la tomografia computerizată (48). Disfuncția BBB poate contribui la hipertensiune, deși creșterea volumului cerebral ar putea fi cauzată de sechestrarea și creșterea fluxului sanguin cerebral din cauza convulsiilor, hipertermiei sau anemiei.
Hipertensiunea intracraniană reduce presiunea de perfuzie cerebrală, aportul de nutrienți și oxigen și poate duce la leziuni ischemice globale, hernie, compresie a trunchiului cerebral și deces (24,49). Leziunea ischemică este observată pe tomografia computerizată acută, iar modelul de leziune este în concordanță cu o reducere critică a presiunii de perfuzie (48). Tomografiile de convalescență la acești pacienți arată atrofie cerebrală. Mulți copii cu hipertensiune arterială severă sunt externați cu tetraplegie spastică și, ulterior, cu tulburări severe de învățare (24).
Fluxul sanguin cerebral și perfuzia
Pacienții cu malarie cerebrală au un flux sanguin cerebral crescut. Această creștere este probabil un răspuns adaptativ la o cerere metabolică ridicată pentru a adapta aportul de oxigen și nutrienți la cerințe, deoarece saturația oxigenului venos din bulbul jugular rămâne în limitele normale (50). Cu toate acestea, studii recente asupra retinei au furnizat dovezi privind scăderea perfuziei locale (51,52). La nivelul ochiului, se observă multiple zone discrete (100-1000 μm) de albire a retinei la majoritatea copiilor cu malarie cerebrală. Aceste zone prezintă o perfuzie capilară afectată la angiografia cu fluoresceină (51), Figura 2. Din punct de vedere fiziologic, perfuzia locală redusă este asociată cu un electroretinograf anormal (52). Dacă retina reflectă evenimentele din creier, o obstrucție similară poate fi prezentă în creier, iar coma în malaria cerebrală poate fi parțial rezultatul unei perfuzii insuficiente în zone multiple, dar mici, ale creierului. Deoarece porțiunile de creier afectate sunt mici, în cazul unui tratament precoce și al ameliorării rapide a obstrucției, există o necroză minimă a țesuturilor, iar restabilirea rapidă a perfuziei poate explica recuperarea aproape completă a funcției neurologice grosiere la majoritatea pacienților. Cu toate acestea, expunerea la hipoxie lasă totuși mulți copii cu deficite subtile (de exemplu, cognitive). La cei care mor sau dezvoltă leziuni cerebrale grave, masa sechestrată poate fi mai mare, obstrucția fluxului sanguin nu se poate inversa cu ușurință, iar leziunile hipoxice și ischemice sunt mai răspândite (53).
Schimbări retinale și angiografie cu fluoresceină la un copil cu malarie cerebrală. Ziua 1 (admiterea este d 0): (A) Fotografie color a fundului de ochi la un copil cu malarie cerebrală; sunt vizibile multiple hemoragii retiniene. Nicio schimbare majoră față de admitere. (B) Angiografia cu fluoresceină arată multiple zone de neperfuzie retiniană. Acestea sunt mai clar delimitate decât la d 0 (admitere). (C) La o mărire mai mare și mai târziu în timpul angiografiei, există unele scurgeri ușoare în jurul limitei dintre zonele perfuzate și neperfuzate. Scurgerea poate sugera o disfuncție a barierei sânge-retina. Ziua 3 de comă: (D) Există puține modificări ale aspectului în comparație cu ziua 1. (E) Dar există o recuperare substanțială în zonele de neperfuzie. (F) La o mărire mai mare și mai târziu în timpul angiografiei, se observă în continuare scurgeri de fluoresceină din capilarele reperfuzate și din capilarele aflate anterior la granița de neperfuzie. Fotografii prin amabilitatea Dr. Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital și Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine Program in Malawi.
Fluxul sanguin regional poate fi, de asemenea, alterat. Într-un studiu Doppler transcranian, anomaliile ecografice au fost asociate cu deficite de lateralizare la șase din 11 copii care au dezvoltat deficite funcționale severe la recuperare (54), în timp ce la pacienții cu hipertensiune intracraniană severă, s-a observat o relație liniară între presiunea de perfuzie cerebrală și viteza fluxului sanguin, sugerând că autoreglarea a fost afectată. În plus, caracteristici ecografice care sugerau o hipertensiune intracraniană progresivă au fost observate la unii dintre aceștia, care ulterior au decedat.
Convulsii
Plasmodium falciparum este epileptogen, iar riscul de convulsii crește odată cu parazitemia (55). Convulsiile sunt o caracteristică frecventă a malariei cerebrale la copii; >80% sunt internați cu convulsii și convulsiile reapar la 60% în timpul internării (56). În alte modele, se descriu leziuni neuronale ireversibile după o activitate convulsivă prelungită; în decurs de câteva zile, se recunoaște edemul la IRM (57), dar, peste timp, acesta este înlocuit de atrofie locală și glioză (58). Cu toate acestea, nu există un consens cu privire la faptul dacă convulsiile cauzează leziunile cerebrale sau sunt o manifestare a unui creier lezat (59,60). Astfel, deși anticonvulsivantele profilactice în cazul traumatismelor cranio-cerebrale (TCC) au prevenit recurența imediată a crizelor, acestea nu au redus riscul de epilepsie ulterioară (61). În mod similar, Phenobarbitalul profilactic în doze mari la copiii cu malarie cerebrală a redus semnificativ recurențele convulsiilor (62), dar nu a îmbunătățit rezultatele cognitive (63). Cu toate acestea, în acest studiu, fenobarbitalul profilactic a fost asociat cu o creștere a mortalității (din cauza depresiei respiratorii), iar studiul privind rezultatele cognitive a inclus doar jumătate din cohorta inițială. Scenariul probabil este că leziunea cerebrală este cauzată de agentul nociv care inițiază criza. Convulsiile prelungite pot agrava această leziune și pot instala un cerc vicios de leziuni neuronale și mai multe convulsii.
Profunditatea, durata și cauza comei
S-a sugerat că malaria cerebrală nu este un singur sindrom omogen, ci mai degrabă patru grupuri distincte: o stare postictală prelungită, status epilepticus ascuns, dereglare metabolică severă și un sindrom neurologic primar (64). Al cincilea grup poate fi reprezentat de pacienții cu malarie cerebrală falsă, la care coma are alte cauze și parazitemia este incidentală (8).
Pacienții cu stare postictală prelungită au comă secundară crizelor, își recapătă cunoștința în 6 h și au o recuperare neurologică bună. Deși convulsiile sunt diferite de convulsiile febrile simple, aceiași factori de risc pot fi în joc. Pe de altă parte, cei cu status epilepticus de conversie prezintă comă după crize prelungite. Semnele fizice ale activității convulsive sunt adesea atât de minime încât este posibil să nu fie recunoscute. Eșecul de a detecta starea poate fi dezastruos, deoarece acești pacienți sunt hipoxici și hipercarbici din cauza hipoventilației și prezintă risc de aspirație. Rezultatul neurocognitiv poate depinde de cât timp au durat convulsiile.
Pacienții cu dereglare metabolică severă își pot recăpăta cunoștința la câteva ore după resuscitare. Alterarea stării de conștiență este un fenomen secundar la un mediu nefavorabil. Din nou, perioadele prelungite fie de hipoglicemie, fie de acidoză pot provoca disfuncție neuronală sau deces și, rezultatul poate depinde de durata expunerii în rândul supraviețuitorilor.
Moartea și sechelele neurologice pot apărea din mecanisme diferite. La copiii din Gambia, sechelele neurologice au fost asociate cu convulsii repetate și cu o comă profundă și prelungită, în timp ce decesul a fost asociat cu hipoglicemia și acidoza, sugerând că majoritatea deceselor timpurii în cazul malariei cerebrale pot rezulta dintr-o dereglare metabolică copleșitoare (65). Corectarea timpurie a acestor dereglări poate câștiga timp pentru tratamentul definitiv. Studiile recente de fază II ale albuminei ca lichid de resuscitare au susținut această afirmație (66) și au condus la studiul în curs de desfășurare Fluid Expansion as Supportive Therapy pentru copiii foarte bolnavi din mai multe spitale africane.
Pacienții cu un sindrom neurologic primar se prezintă cu convulsii, adesea fără tulburări metabolice severe și au cel mai prost rezultat neurocognitiv. Ei nu sunt grav anemici, iar coma persistă timp de 24-48 h, mult dincolo de rezolvarea convulsiilor. Hipertensiunea intracraniană este frecventă. Coma poate fi o consecință primară a sechestrării intracraniene a paraziților malariei.
Patogenia unor afecțiuni specifice
Sechele cognitive.
Într-un studiu prospectiv, afectarea cognitivă pe termen lung a fost descrisă la 25% dintre copii (18). Studiile retrospective au documentat rate de 14-24% (17,67). Factorii de risc pentru afectarea cognitivă au inclus hipoglicemia, convulsiile, profunzimea și durata comei și hiporeflexia (18,23,67,68). Un singur studiu a investigat imunopatogenia tulburărilor cognitive (29). În acest studiu, nivelurile serice ale mai multor citokine și chemokine nu s-au corelat cu afectarea la 6 luni de la externare, dar nivelurile de TNF din LCR s-au corelat cu memoria de lucru și atenția, sugerând că nivelurile ridicate de TNF din SNC afectează în mod negativ rezultatul cognitiv pe termen lung. Sărăcia literaturii privind factorii de risc pentru deteriorarea cognitivă evidențiază necesitatea unor studii suplimentare în acest domeniu.
Deteriorarea vorbirii și a limbajului.
Malaria cerebrală este o cauză principală a tulburărilor de limbaj dobândite la tropice; 11,8% dintre copiii supraviețuitori au deficite în special în vocabular, vorbire receptivă și expresivă, găsirea cuvintelor și fonologie. Cele mai multe deficite sunt observate la un subgrup de copii, dintre care unii au deficiențe concomitente în funcționarea nonverbală, memorie sau atenție (69). Patogenia este slab înțeleasă; nu este clar dacă deficitele de limbaj fac parte dintr-o leziune globală sau dacă malaria severă provoacă leziuni la nivelul unor centre lingvistice specifice. Studiile cu imagistică funcțională pot fi utile în delimitarea patogenezei.
Epilepsie.
Epilepsia se dezvoltă la ∼10% dintre copiii expuși, la luni sau ani după expunere (16), iar incidența cumulativă crește cu timpul (70). Deși convulsiile în malaria cerebrală apar în contextul unei boli febrile și multe dintre ele au caracteristici complexe, epilepsia lobului temporal este mai puțin frecventă; în schimb, se observă mai ales crize tonico-clonice generalizate și, în al doilea rând, convulsii generalizate (71). Patogenia epilepsiei este slab înțeleasă, deși poate fi o consecință a unei leziuni hipoxice/ischemice focale în zonele de graniță ale circulației cerebrale (56,72) sau a unei leziuni ischemice globale (48,72).
Concepte recente de epileptogeneză emit ipoteza că, la pacienții expuși la leziuni cerebrale, se pot dezvolta în creier mai multe zone de rețele hiperexcitabile, fiecare cu probabilitate diferită de crize și descărcări independente. Crizele clinice se pot dezvolta atunci când aceste descărcări se unesc și implică mai mult din creierul normal din jur (73). Acest concept a fost studiat la modelele animale și la pacienții cu epilepsie intratabilă a lobului temporal, la care există o pierdere extinsă de celule neuronale, glioză, germinare axonală și formarea de noi sinapse în hipocampus. Neuronii supraviețuitori și glia exprimă gene care codifică canale și receptori ionici – modificări considerate a fi responsabile de caracteristicile fiziologice modificate ale regiunii lezate (74). Dacă acest concept este adevărat, în maladia cerebrală, leziunea neuronală hipoxică/ischemică în zonele de neperfuzie ar putea fi mecanismul ocazional.
Dezordini de comportament și neuropsihice.
La copii, problemele de comportament includ neatenție, impulsivitate și hiperactivitate, tulburări de comportament și afectarea dezvoltării sociale. Se observă, de asemenea, comportamente obsesive, auto-vătămătoare și distructive (17,55) (Richard Idro, observații personale). Simptomele se dezvoltă la 1-4 luni după expunere, iar patogeneza nu este clară. La adulți, sindromul neurologic postmalarie (tabelul 1) se dezvoltă după ce paraziții au fost eliminați (75). Patogeneza este, de asemenea, neclară. Sunt necesare studii prospective pentru a descrie clar aceste probleme, pentru a examina patogeneza și pentru a iniția studii terapeutice.
În rezumat, citoaderența și sechestrarea pRBC în microvasculatura cerebrală inițiază leziuni endoteliale locale și apoptoză, inflamație, disfuncție BBB, tumefacție cerebrală și hipertensiune intracraniană. Sechestrarea afectează perfuzia locală și poate provoca leziuni hipoxice. Insultele nocive și paraziții epileptogeni provoacă crize care, la rândul lor, pot crea un cerc vicios de leziuni cerebrale și mai multe crize. Dereglarea metabolică severă poate agrava leziunile. Amploarea leziunilor cerebrale poate depinde de cauzalitatea comei, de gradul de obstrucție microvasculară și de răspunsul inflamator; de durata expunerii, de prezența complicațiilor concomitente, cum ar fi șocul, precum și de disponibilitatea și rapiditatea intervențiilor. Pentru a îmbunătăți rezultatul, diferite mecanisme de leziune pot necesita intervenții separate.
.