Medicamentele pentru anxietate: sublinierea importanței inovației

Inima îți bate cu putere și mintea se precipită, adrenalina este pompată în fiecare parte a corpului tău. Frica în fața pericolului ne pune corpul în alertă, ajutându-ne să ne ferim de o mașină care vine din sens opus sau să ne grăbim pasul atunci când mergem singuri pe jos noaptea. Dar, pentru unii, frica este înrădăcinată în viața de zi cu zi, provocând o varietate de tulburări de anxietate cu simptome fizice, cum ar fi greața, durerile de cap, dificultățile de somn și atacurile de panică, precum și simptome psihologice, inclusiv neliniște, paranoia și ruminație.

Anxietatea poate avea, de asemenea, efecte în lanț asupra stării generale de sănătate, crescând riscul bolilor de inimă, al hipertensiunii arteriale, al tulburărilor imunitare, al migrenelor, al progresiei cancerului și al tulburărilor metabolice, cum ar fi diabetul.

„Impactul stresului asupra funcției mentale este cauzat de eliberarea de neurotransmițători, de răspunsul de luptă sau de fugă. Toate acestea stresează organismul, ceea ce predispune la alte afecțiuni, inclusiv la boli autoimune”, spune Craig Shimasaki, președinte și director executiv al Moleculera Labs, o companie de testare neurobiologică autoimună cu sediul în Oklahoma City.

Când răspunsul de luptă sau de fugă este declanșat în mod repetat de stresul vieții moderne, acesta poate deveni „dezadaptativ” la unele persoane, ducând la tulburări cronice de anxietate (vezi „Panel: Clasificarea tulburărilor de anxietate”) sau la tulburarea de stres post-traumatic (PTSD). Aceste afecțiuni sunt invalidante, distrugând viața socială a oamenilor, capacitatea lor de a munci și punând presiune asupra familiilor, reprezentând în același timp o povară financiară majoră pentru societate și pentru sistemele de sănătate.

În 2013, au existat aproximativ 8,2 milioane de cazuri de anxietate în Marea Britanie, iar femeile aveau aproximativ de două ori mai multe șanse de a suferi de această afecțiune decât bărbații. Anxietatea afectează persoane de toate vârstele, până la unul din șase tineri având o formă de tulburare de anxietate la un moment dat în viața lor. În ciuda lipsei de înțelegere a neurobiologiei de bază din spatele tulburărilor de anxietate, există mai multe strategii de tratament promițătoare în curs de dezvoltare. Cu toate acestea, tratamentele existente nu sunt eficiente pentru toți pacienții și sunt asociate cu efecte secundare semnificative.

Necesitate nesatisfăcută

Tratamentele existente pentru anxietate includ benzodiazepinele și inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), dar niciunul dintre aceste medicamente nu a fost creat pentru această indicație. Prima benzodiazepină – clordiazepoxidul – a fost o descoperire întâmplătoare în laboratoarele Hoffmann-La Roche din New Jersey, în 1955, și a fost lansată în întreaga lume ca tranchilizant Librium în 1960. Benzodiazepinele acționează prin intensificarea efectelor neurotransmițătorului inhibitor acid gama aminobutiric (GABA)-A din creier. ISRS, care cresc nivelul neurotransmițătorului serotonină, au fost concepute în mod rațional ca antidepresive, iar indicațiile au fost ulterior extinse la mai multe tulburări psihiatrice, inclusiv la anxietate.

Benzodiazepinele și ISRS sunt ieftine și disponibile pe scară largă. Cu toate acestea, în timp ce benzodiazepinele sunt eficiente în tratamentul acut al tulburării de anxietate generalizată și al tulburării de anxietate socială, ele au un impact limitat în tulburarea de panică și o eficacitate redusă sau deloc în alte tipuri de tulburări de anxietate. De asemenea, acestea sunt ineficiente în tratamentul și prevenirea PTSD, riscurile depășind beneficiile pe termen scurt. SSRI sunt doar parțial eficiente în PTSD, în tulburarea de anxietate generalizată și în tulburarea de anxietate socială, iar efectele lor pot dura câteva săptămâni pentru a-și face efectul. Atât benzodiazepinele, cât și SSRI-urile au efecte secundare care trebuie puse în balanță cu orice beneficii.

Acești factori creează împreună o mare nevoie nesatisfăcută de noi medicamente împotriva anxietății, dar, în ciuda acestui fapt, numărul de medicamente în curs de dezvoltare a scăzut dramatic în comparație cu acum 10 sau 20 de ani, multe dintre ele eșuând din motive de eficacitate, potrivit lui Guy Griebel, director, evaluare și valorificare la compania farmaceutică Sanofi, cu sediul la Paris. Există mai multe motive care stau la baza acestei încetiniri a activității de R&D. Unul dintre acestea este eficacitatea și rentabilitatea medicamentelor existente, ceea ce înseamnă că noile medicamente trebuie să treacă peste obstacole mari pentru aprobare și acces pe piață. Un altul este complexitatea și eterogenitatea tulburărilor psihiatrice, care sunt influențate atât de genetică, cât și de mediu.

„Pot exista mai multe subtipuri de diferite tulburări psihiatrice cu biologie și genetică diferite. Acest lucru ar putea explica răspunsurile diferite ale pacienților”, spune Andrew Holmes, cercetător principal la laboratorul de neuroștiințe comportamentale și genomice, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, cu sediul în Rockville, Maryland.

De exemplu, nu este încă clar de ce unii oameni dezvoltă tulburări de stres și alții nu, spune James Giordano, neurolog la Centrul Medical al Universității Georgetown din Washington. „Stresul poate afecta oamenii în moduri diferite, biologia, precum și factorii sociali și culturali, toți jucând un rol”, explică el.

Stresul poate afecta oamenii în moduri diferite, biologia, precum și factorii sociali și culturali, toți jucând un rol

Nu se cunoaște biologia tulburărilor de anxietate, de asemenea, reprezintă un blocaj pentru dezvoltarea medicamentelor împotriva anxietății.

„Obținând o mai bună înțelegere a modului în care creierul se dezvoltă, este influențat de interacțiunile de mediu și interpersonale și răspunde la acestea, am putea obține o viziune mai fină asupra a ceea ce sunt stresul și anxietatea, a modului în care acestea afectează diferite persoane în moduri diferite”, spune Giordano. „Știința creierului folosește studii genetice, anatomice și chiar culturale pentru a obține o mai bună înțelegere a acestor variabile și pentru a transpune această înțelegere într-o îngrijire clinică îmbunătățită.”

În ultimii 15 ani, adaugă Holmes, a existat o dezamăgire în studiile de la bancă la patul bolnavului. „Trebuie să ne întoarcem la primele principii, înțelegând neurobiologia, căile și circuitele. Atunci când înțelegem care sunt cele mai importante substanțe neurochimice și înțelegem impactul lor asupra căii bolii, putem apoi concepe medicamente care să vizeze activitatea cu scopul de a normaliza funcția.”

Genetică și biomarkeri

Se lucrează pentru a afla mai multe despre genetica tulburărilor de anxietate. „Există unele evoluții interesante, dar încă timide, în neurogenetică”, spune Giordano. „Acestea ar putea permite o mai bună direcționare a căilor cerebrale prin utilizarea unor medicamente mai selective, sau prin modificarea genelor.”

Cu toate acestea, studiile au găsit puține gene candidate până acum. Chiar dacă se descoperă baza genetică a tulburărilor de anxietate, tot va trebui să se țină cont de impactul factorilor de mediu.

Au existat multe afirmații privind găsirea „genei anxietății”, dar puține dintre acestea sunt replicate

„Au existat multe afirmații privind găsirea „genei anxietății”, dar puține dintre acestea sunt replicate”, spune Griebel.

Căutarea unor biomarkeri care să clasifice mai precis tulburările de anxietate, să îi identifice pe cei care au mai multe șanse de a răspunde la medicamente și care să poată fi folosiți ca puncte finale în studiile clinice, ar putea ajuta la impulsionarea cercetării terapeutice.

„Este greu de găsit puncte finale clinice în aceste boli foarte complicate pentru a măsura beneficiile terapiei”, spune Holmes.

La unele persoane, un răspuns anormal la stres duce la probleme psihologice pe termen lung. Un studiu asupra studenților de la facultate expuși la imagini cu diferite fețe, inclusiv cele înfricoșătoare sau furioase, a arătat diferențe în reactivitatea amigdalei legate de amenințare care au prezis vulnerabilitatea psihologică la stresul de viață care apare până la unul până la patru ani mai târziu.

„Deși nu a existat nicio legătură specifică cu profilul psihologic actual al studenților, a existat o corelație cu tendința pe termen lung la o anxietate mai mare. Acest lucru ar putea fi văzut ca un potențial biomarker și o țintă pentru intervenție”, spune Holmes.

Cale de inovare

Cercetătorii vizează o varietate de căi diferite pentru a trata tulburările de anxietate, inclusiv abordările clasice, cum ar fi serotonina, GABA și monoamino-oxidaza, care joacă un rol vital în inactivarea neurotransmițătorilor. Cu toate acestea, există și alte abordări, mai noi, în curs de dezvoltare, care prezintă potențial.

Aloradina, un agent administrat prin pulverizare nazală, este o ferină care are un mecanism nou de acțiune, stimulând chemoreceptorii nazali de pe organul vomeronasal. Aceasta transmite rapid mesaje către sistemul limbic al creierului, amigdala și hipotalamusul, modulând direct răspunsurile autonome, psihofiziologice și neuroendocrine ale creierului, fără absorbție și distribuție sistemică. Doza este foarte mică – 3,2μg- și medicamentul poate fi autoadministrat cu ajutorul unui dispozitiv simplu și ieftin.

„Studiul nostru clinic inițial cu aloradină la persoanele cu tulburare de anxietate generalizată a arătat o ameliorare rapidă a simptomelor de anxietate în zece minute de la tratament”, spune Louis Monti, vicepreședinte al departamentului de cercetare la producătorul Pherin Pharmaceuticals, cu sediul în Los Alto, California. „Profilul de siguranță a fost mai bun decât cel al altor anxiolitice și niciun alt anxiolitic intranazal nu prezintă un debut atât de rapid.” Efectele au fost semnificative în decurs de 30 de minute și au durat o oră.

„Acest lucru se pretează la o dozare „la nevoie””, spune Michael Liebowitz, psihiatru clinician la Universitatea Columbia și director general la Medical Research Network, un site privat de cercetare clinică axat pe afecțiuni psihiatrice, neurologice și dureri cronice, cu sediul în New York. „Cu toate acestea, deoarece doza este mică, dispozitivul este simplu de utilizat și efectele secundare sunt minime, ar putea fi utilizat și în afecțiuni cronice, cum ar fi tulburarea de anxietate generalizată.”

Pherin testează acum aloradina pentru anxietatea socială, o tulburare acută, permițând ca rezultatele să fie măsurate mai ușor.

Câteva companii caută să vizeze receptorii metabotropici ai glutamatului (mGluR), care modulează transmiterea semnalelor în creier. RHG 618 al companiei londoneze Gedeon Richter, un agonist mGluR1 și mGluR5, se află într-un studiu de fază I pentru anxietate, iar Addex Therapeutics, cu sediul la Geneva, are o moleculă în fază incipientă care vizează calea mGluR7, care produce efecte anxiolitice la șoareci. Cu toate acestea, căile mGluR au provocările lor. Addex Therapeutics a dezvoltat ADX71149, un modulator alosteric pozitiv al mGluR2, pentru tratamentul anxietății, dar în timp ce primele studii clinice au arătat o oarecare eficacitate, aceasta nu a fost considerată suficientă pentru a justifica continuarea studiilor, iar partenerul Janssen Pharmaceuticals poziționează acum molecula în epilepsie.

Cercetătorii și-au îndreptat, de asemenea, atenția către sistemul endocannabinoid, care este responsabil pentru efectele de alterare a minții ale canabisului. Nivelurile endogene de endocannabinoizi au fost legate de stres, frică și anxietate și, la modelele animale, blocarea enzimei serin-hidrolază, amida hidrolază a acizilor grași (FAAH), sau ștergerea genei acesteia, reduce răspunsurile la stres și frică. Cu toate acestea, cercetarea a suferit un recul fatal. În ianuarie 2016, un studiu clinic de fază I al BIA 10 2472, un inhibitor al FAAH în curs de dezvoltare pentru ameliorarea durerii de către compania biofarmaceutică Bial-Portela din Trofa, Portugalia, s-a soldat cu moartea unui voluntar și cu leziuni neurologice la patru persoane.

Inhibitorii FAAH păreau foarte interesanți, dar decesul din Franța a avut un impact major asupra cercetărilor din domeniu

„Inhibitorii FAAH păreau foarte interesanți, dar decesul din Franța a avut un impact major asupra cercetărilor din domeniu”, spune Liebowitz. Griebel, care crede că țintirea sistemului endocannabinoidelor ar fi putut fi cea mai promițătoare abordare, este de acord. „Acest lucru va pune în așteptare cercetarea în general și este posibil să întârzie cercetarea în acest domeniu”, spune el.

Potrivit lui Griebel, există o altă cale – calea neuropeptidelor – care ar putea fi promițătoare, deși medicamentele care o vizează sunt încă în dezvoltare preclinică. Calea implică mici peptide care transmit semnale în tot creierul, inclusiv neuropeptida S (NPS) și, în special, neuropeptida Y (NPY), o moleculă endogenă de ameliorare a stresului și anxiolitică care este eliberată în creier în timpul stresului și acționează ca un fel de frână a reacției de luptă sau de fugă. Animalele cărora li s-a administrat NPY sunt mai rezistente la stres.

„Aceste neuropeptide pot fi considerate molecule naturale de reducere a anxietății, iar țintirea acestei căi ar putea avea potențial mai puține efecte secundare decât medicamentele existente, cu un debut mai rapid”, explică Griebel.

O altă abordare urmărită este asocierea dintre simptomele dispoziției și disfuncțiile autoimune. Moleculera cercetează legăturile dintre prezența anticorpilor împotriva antigenelor neuronale și diagnosticele de tulburări neuropsihice, cum ar fi depresia cronică, tulburarea bipolară și schizofrenia. Compania analizează, de asemenea, sindromul neuropsihiatric pediatric cu debut acut (PANS) și tulburarea neuropsihiatrică autoimună pediatrică asociată cu infecția streptococică (PANDAS). Acestea sunt afecțiuni autoimune induse de infecții, cu simptome care includ schimbări de dispoziție, anxietate, fobii și tulburări obsesiv-compulsive. Tratamentul infecțiilor și al tulburărilor imunitare poate duce la reducerea sau rezolvarea simptomelor.

Chiar dacă este puțin probabil ca aceasta să fie cauza tuturor tulburărilor psihiatrice, spune Shimasaki, această abordare ar putea avea potențial la persoanele ale căror simptome nu se rezolvă cu tratamentele existente. „Am dezvoltat un panou de testare format din cinci markeri, Cunningham Panel, care caută anticorpi autoimuni pentru a detecta răspunsul autoimun indus de infecții”, spune el.

Ca și în multe alte domenii ale medicinei, s-a descoperit că microbiomul intestinal joacă un rol în stres, fiind atât afectat de acesta, cât și influențând, la rândul său, activarea anumitor căi neuronale. Clasado BioSciences, cu sediul în Jersey, a dezvoltat Bimuno, un amestec de galacto-oligozaharide nedigerabile care acționează ca un prebiotic, îmbunătățind producția și activitatea bacteriilor din colon. În studiile pe animale, Bimuno a îmbunătățit simptomele anxietății, iar Giordano consideră că și aceasta este o abordare promițătoare.

Mutarea în viitor

Cercetătorii și companiile devin sceptici cu privire la studiile pozitive de validare a conceptului în cazul anxietății, spune Griebel, deoarece au existat atât de multe descoperiri aparente care nu au dus la nimic. „Pentru a determina companiile să revină în cercetarea în domeniul anxietății, cred că avem nevoie de biomarkeri și de un studiu clinic de succes care să folosească noi ținte”, spune el.

Rezolvarea cu succes a cercetării și dezvoltării medicamentelor în domeniul anxietății va avea nevoie, de asemenea, de o mai bună înțelegere a neurobiologiei de bază, de modele animale mai eficiente și de puncte finale mai puternice, pentru a îmbunătăți pasul translațional de la bancă la patul bolnavului.

Giordano spune: „Acest lucru va necesita un efort dedicat, concentrat și multidisciplinar care să reunească eforturile în genetică, fiziologie, farmacologie, neurologie, psihiatrie, antropologie și sociologie, ca să nu mai vorbim de etica clinică, politică și drept, pentru a direcționa și susține cercetarea și pentru a transpune rezultatele cercetării în îngrijire clinică sigură, eficientă – și disponibilă.”

.