CCR5 Context
CCR5 – Receptorul de chemokine cu motiv C-C 5: Receptorul de chemokine C-C de tip 5 (CCR5) se găsește pe suprafața celulelor albe din sânge. Proteina CCR5 face parte din familia de receptori de chemokină beta a proteinelor integrale de membrană. Este un receptor cuplat cu proteina G. Funcționează ca un receptor pentru chemokinele CC inflamatorii și, ca urmare, transduce un semnal care crește nivelul ionilor de calciu intracelular1,2.
CCR5 & HIV-1: Este cel mai frecvent cunoscut pentru rolul său de coreceptor al virusului imunodeficienței umane-1 (HIV-1). HIV-1 utilizează receptorii de chemokine, cum ar fi CCR5, ca coreceptori pentru a pătrunde în celulele imunitare datorită localizării lor pe suprafața celulelor gazdă, care oferă HIV o metodă de intrare. Structura glicoproteinei de înveliș a HIV-1 facilitează intrarea virusului în celulele gazdă3-5. Proteina de înveliș imită o chemokină, oferind HIV-1 capacitatea de a se lega de receptorii de chemokină. Cunoașterea mecanismului prin care HIV-1 interacționează cu CCR5 pentru a provoca infecția a determinat oamenii de știință să încerce să dezvolte intervenții terapeutice pentru a bloca funcția CCR5. Această clasă de medicamente împotriva HIV este cunoscută sub numele de antagoniști ai receptorilor CCR5 și interferează cu interacțiunea dintre învelișul HIV-1 și CCR5. Aceste medicamente sunt experimentale și doar unul singur, Maraviroc, a fost aprobat de FDA pentru utilizare clinică.
Evoluția și conservarea CCR5: CCR5 este identificat în 98 de specii diferite. Compilând secvențele, așa cum se arată mai jos, putem identifica mai multe situsuri conservate pe proteină.
CCR5-D32 (CCR5-Delta 32): Unele persoane au o variantă moștenită în CCR5 cunoscută sub numele de Delta 32. În cadrul CCR5, aceasta este cea mai frecventă variantă din întreaga lume. Varianta CCR5-D32 are o frecvență a alelei de >10% la cei cu descendență europeană, dar este prezentă în toate populațiile la frecvențe mai mici. În general, aproximativ 0,38% dintre indivizi sunt purtători a două copii ale CCR5-D32, cunoscuți ca indivizi homozigoți, procentul celor de origine europeană fiind ridicat la 0,91%.
CCR5-D32 este o deleție de 32 de perechi de baze în ADN care are ca rezultat schimbarea codului de citire a ARN-ului în codoni de proteine. Această schimbare are ca rezultat p.Ser185IlefsTer32. Această variantă începe de la aminoacidul 185, o serină (Ser), schimbând această poziție în izoleucină (Ile) urmată de 31 de aminoacizi care nu seamănă cu secvența normală a CCR5. După această porțiune există un codon de oprire care termină proteina. Această variantă de pierdere a funcției are ca rezultat o proteină care nu mai poate fi fabricată, având trei din cele șapte domenii transmembranare eliminate. Astfel, nu există niciun receptor pentru ca HIV-1 să infecteze celulele albe din sânge. S-a constatat că homozigozitatea pentru varianta Delta 32 are ca rezultat imunitatea la infecția cu HIV-1. Heterozigozitatea a fost asociată cu rezistența la infecția cu HIV-1 și cu o evoluție lentă a bolii către SIDA. Heterozigozitatea a fost întotdeauna asociată cu un răspuns viral îmbunătățit la tratamentul antiretroviral. Deși varianta Delta 32 poate fi benefică pentru gazdă în cazul infecțiilor cu HIV și al infecțiilor conexe, aceasta poate fi dezavantajoasă în cazul altora, cum ar fi encefalita transmisă de căpușe și virusul West Nile6,7. Acest lucru se datorează faptului că CCR5 interacționează cu diferite clase de agenți patogeni prin mecanisme diferite, datorită complexității răspunsului sistemului imunitar la infecții. Cercetările au speculat că varianta afectează procesul inflamator post-infecție, care poate leza țesuturile, ceea ce poate duce la o patologie suplimentară și la creșterea letalității infecției, deși în prezent există multe dezbateri în jurul acestei ipoteze.
CRISPR uman: În noiembrie 2018, He Jiankui a anunțat că a editat mai mulți embrioni umani cu ajutorul CRISPR-Cas9. Embrionii au fost creați în timpul unui experiment clinic în care mama era HIV-1 negativ, dar tatăl HIV-1 pozitiv. El a susținut că scopul experimentului a fost de a modifica CCR5 cu ajutorul tehnologiei CRISPR-Cas9 pentru a face urmașii mai puțin sensibili la infecția cu HIV-1, imitând varianta Delta 32. Acești embrioni au dus la o sarcină care a dus la nașterea unor fetițe gemene, Lulu și Nana. Procesul nu a avut ca rezultat mutații identice cu varianta delta 32 și niciuna dintre fete nu a avut copii identice ale genei CCR5.
Etică: Experimentul lui a editat genomul bebelușilor și a dus la apariția unor mutații în celulele germinale care pot fi transmise la oricare dintre viitorii urmași ai fetelor. Acest lucru înseamnă că orice efecte negative ale editării pot fi acum transmise mai departe, propagând mutații care nu sunt identice cu varianta CCR5-D32 care apare în mod natural. Este posibil ca aceste variante să nu fi reușit să facă CCR5 nefuncțional sau să producă efecte secundare neprevăzute. S-a demonstrat deja că persoanele cu varianta CCR5-D32 sunt mai sensibile la anumite tipuri de infecții și, ca urmare, au un răspuns imunitar secundar mai extrem. Lulu și Nana pot avea sau nu aceste efecte și pot avea efecte secundare suplimentare ca urmare a editării.
Comenzi de modele 3D
Model de 5 x 2,8 x 2 inch
Model de 1 x 0,6 x 0,4 inch
1. Lee B, Sharron M, Blanpain C, DoranzBJ, Vakili J, Setoh P, Berg E, Liu G, Guy HR, Durell SR, Parmentier M, ChangCN, Price K, Tsang M, Doms RW. Cartografierea epitopică a CCR5 relevă stări multipleconformaționale și structuri distincte, dar suprapuse, implicate în funcția dechemokină și coreceptor. J Biol Chem. 1999 Apr 2;274(14):9617-9626. PMID: 10092648
2. Oppermann M. Chemokinereceptor CCR5: insights into structure, function, and regulation. Cell Signal.2004 Nov;16(11):1201-1210. PMID: 15337520
3. Hütter G, Nowak D, Mossner M,Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O,Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Controlul pe termen lung al HIV prin transplantul de celule stem CCR5 Delta32/Delta32stem-cell. N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):692-698. PMID:19213682
4. Huang Y, Paxton WA, WolinskySM, Neumann AU, Zhang L, He T, Kang S, Ceradini D, Jin Z, Yazdanbakhsh K,Kunstman K, Erickson D, Dragon E, Landau NR, Phair J, Ho DD, Koup RA. Rolul unei alele CCR5 mutante în transmiterea HIV-1 și în evoluția bolii. Nat Med.1996 Nov;2(11):1240-1243. PMID: 8898752
5. He J, Chen Y, Farzan M, ChoeH, Ohagen A, Gartner S, Busciglio J, Yang X, Hofmann W, Newman W, Mackay CR,Sodroski J, Gabuzda D. CCR3 and CCR5 are co-receptors for HIV-1 infection ofmicroglia. Nature. 1997 Feb 13;385(6617):645-649. PMID: 9024664
6. Glass WG, McDermott DH, LimJK, Lekhong S, Yu SF, Frank WA, Pape J, Cheshier RC, Murphy PM. Deficiența CCR5crește riscul de infecție simptomatică cu virusul West Nile. J Exp Med. 2006 Jan23;203(1):35-40. PMCID: PMC2118086
7. Glass WG, Lim JK, Cholera R,Pletnev AG, Gao J-L, Murphy PM. Receptorul de chemokine CCR5 promovează transportul de leucocite către creier și supraviețuirea în infecția cu virusul West Nile. J Exp Med.2005 Oct 17;202(8):1087-1098. PMCID: PMC2213214
.