Chamisa este un fost președinte al Adunării Tinerilor MDC. El a fost ales purtător de cuvânt al MDC la Congresul partidului din iunie 2006. În aprilie 2011, în cadrul congresului partidului de la Bulawayo, a fost ales secretar de organizare al partidului, funcție care îi aparținuse anterior lui Elias Mudzuri. În Parlament, a fost președinte al comisiilor de portofoliu pentru apărare și afaceri interne, conturi publice, gen și tineret, precum și pentru transport și comunicații. Chamisa este, de asemenea, membru al Parlamentului administrației locale, lucrărilor publice & dezvoltării urbane și al Parlamentului Africii, Caraibelor și Pacificului. Este fost secretar general al Uniunii Naționale a Studenților din Zimbabwe.
În martie 2007 a fost atacat pe Aeroportul Internațional din Harare în timp ce încerca să părăsească țara cu destinația Belgia; a fost internat la spital cu o fractură de craniu. În ceea ce privește situația actuală din Zimbabwe, el a declarat: „Nu există securitate. Nu există protecție. Cu toții suntem în pericol.”
La 10 februarie 2009, Morgan Tsvangirai l-a desemnat pe Chamisa pentru funcția de ministru al Informației, Comunicațiilor și Tehnologiei, în cadrul guvernului de uniune națională. După preluarea mandatului, acesta a intrat într-o dispută cu Webster Shamu, ministrul informațiilor și publicității, cu privire la ministerul care ar trebui să se ocupe de telecomunicații. La 10 aprilie 2009, The Herald a relatat că președintele Robert Mugabe a atribuit responsabilitatea pentru telecomunicații Ministerului Transporturilor, condus de Nicholas Goche. Chamisa și Tsvangirai au contestat această decizie, afirmând că Mugabe nu avea puterea de a atribui în mod unilateral telecomunicațiile unui alt minister, în conformitate cu termenii acordului de împărțire a puterii.
Chamisa a fost ministru al cabinetului din februarie 2009 până în iulie 2013, până la sfârșitul guvernului de uniune națională. El a fost, de asemenea, secretar de organizare al Mișcării pentru Schimbare Democratică (MDC-T). A pierdut funcția de secretar general al partidului la Congresul partidului din 2014 în favoarea lui Douglas Mwonzora. Chamisa a fost acuzat că a împiedicat alți lideri ai tineretului și ai studenților să aibă un acces mai apropiat la președintele partidului, Tsvangirai, o acțiune presupus a fi menită să îi protejeze poziția. După expulzarea lui Tendai Biti și a lui Elton Mangoma, relația lui Chamisa cu Morgan Tsvangirai s-a deteriorat; se pare că nu era bine văzut de loialiștii lui Tsvangirai. La 16 iulie 2016, Chamisa a fost numit co-vicepreședinte al MDC de către Tsvangirai pentru a servi alături de Mudzuri și Khupe.
Când liderul partidului, Morgan Tsvangirai, a început să se lupte cu cancerul de colon, au început să apară lupte pentru putere în cadrul partidului, în principal între cei trei vicepreședinți Chamisa, Elias Mudzuri și Thokozani Khupe. La 14 februarie 2018, s-a anunțat că Tsvangirai a cedat la spital din cauza cancerului de colon, iar a doua zi, Consiliul național al partidului l-a numit pe Chamisa președinte interimar pentru o perioadă de 12 luni, înlăturându-i efectiv pe Mudzuri și Khupe. În calitate de nou președinte al MDC, el a preluat, de asemenea, rolul de lider al Alianței MDC.
La 30 iulie 2018, Chamisa a pierdut alegerile contestate în fața lui Mnangagwa de la ZANU PF. Alegerile au fost criticate pe scară largă pentru lipsa de credibilitate și pentru că au fost nedrepte. Chamisa a contestat rezultatele alegerilor la Curtea Constituțională din Zimbabwe, dar contestația sa a fost respinsă cu cheltuieli de judecată. După eșecul de a convinge Curtea Constituțională, Chamisa a pus sub semnul întrebării independența sistemului judiciar și, de atunci, a promis susținătorilor săi o strategie pentru a redobândi victoria electorală furată.
Chamisa susține că ZANU-PF a pierdut alegerile. Afirmațiile sale sunt parțial susținute de observatorii UE și de alte câteva organisme de observare care au raportat că alegerile nu au fost libere și corecte.
.