Introducere
Boala Cushing este cel mai adesea cauzată de un microadenom (cu o dimensiune mai mică de 1 cm), iar morbiditatea și mortalitatea care rezultă sunt, prin urmare, legate în principal de secreția crescută de hormon adrenocorticotropic (ACTH) și de hipersecreția de cortizol care rezultă. Tratamentul de elecție este chirurgia hipofizară, care, în mâinile unor chirurgi experimentați, obține remisiune în 65-90% din cazuri.1 Cu toate acestea, recurența pe termen lung poate apărea în până la 25% din cazuri.2
Dacă intervenția chirurgicală eșuează sau apare o recidivă, a doua opțiune, în afară de repetarea intervenției chirurgicale, este radioterapia. Deși acest tratament nu are un efect imediat, el realizează normalizarea nivelului de cortizol în 50-60% din cazuri în următorii trei până la cinci ani. Un dezavantaj este reprezentat de apariția frecventă a hipopituitarismului, precum și de riscul, încă nedefinit clar, de modificări cerebrovasculare și neurocognitive, precum și de posibilitatea inducerii unei a doua tumori cerebrale.1
Suprarenalectomia bilaterală poate fi, de asemenea, luată în considerare, deoarece realizează un control imediat al hipersecreției de cortizol, dar necesită o terapie de substituție permanentă și poate induce sindromul Nelson.
Tratamentul medical este necesar pentru a controla hipercortizolismul în diferite circumstanțe:
- –
Înainte de intervenția chirurgicală pentru a diminua complicațiile perioperatorii.
- –
Când intervenția chirurgicală este contraindicată din cauza vârstei și/sau a comorbidității semnificative.
- –
Când intervenția chirurgicală eșuează sau apare o recidivă.
- –
Pentru a controla hipercortizolismul în timp ce se așteaptă ca radioterapia să își facă efectul.
Diferitele tratamente medicamentoase disponibile sunt clasificate în trei grupe, în funcție de locul lor de acțiune: medicamente care acționează asupra glandei suprarenale pentru a inhiba steroidogeneza, medicamente care acționează direct asupra tumorii hipofizare și medicamente care blochează receptorul glucocorticoid.
Această trecere în revistă va pune accentul pe cele mai recente date raportate cu privire la aceste modalități de tratament, în special pentru medicamentele cu acțiune directă asupra tumorii, și va menționa doar pe scurt tratamentele mai tradiționale care au fost deja trecute în revistă în această revistă.3
Medicamente cu acțiune inhibitorie asupra sintezei suprarenale
Cea mai mare experiență de utilizare a fost obținută cu medicamente care inhibă secreția de cortizol. Acestea s-au dovedit a fi foarte eficiente pentru controlul nivelurilor ridicate de cortizol și al manifestărilor clinice ale acestora.
Ketoconazol
Ketoconazolul este un medicament antifungic care, în doze mari, scade producția de steroizi suprarenali prin inhibarea mai multor enzime precum 11-β-hidroxilaza, 17-hidroxilaza și 18-hidroxilaza. Mai multe studii au demonstrat valoarea ketoconazolului pentru tratamentul bolii Cushing.4-6 La doze de 200-400 mg de două sau trei ori pe zi, se obține o normalizare rapidă și susținută a nivelurilor plasmatice și urinare de cortizol liber în 70% din cazuri. Cele mai frecvente efecte secundare includ disconfort gastrointestinal, prurit și modificări ale funcției hepatice. În 5-10% din cazuri, există o creștere tranzitorie a transaminazelor care se rezolvă după întreruperea medicamentului sau scăderea dozei, sau chiar în ciuda continuării tratamentului. O altă formă de afectare hepatică este așa-numita afectare hepatică simptomatică, care apare la 1:15.000 de pacienți. În orice caz, tratamentul cu ketoconazol necesită monitorizarea funcției hepatice. Alte reacții adverse mai puțin frecvente includ ginecomastia și hipogonadismul, care sunt reversibile la întreruperea sau ajustarea tratamentului. Ketoconazolul trebuie considerat ca fiind tratamentul medical de elecție la majoritatea pacienților cu boala Cushing.3,7
Metyrapone
Metyrapone inhibă 11-β-hidroxilaza, blocând etapa finală în sinteza cortizolului. Are o acțiune rapidă, astfel încât, atunci când este administrată într-o doză de 0,5-6g/24h împărțită în trei doze zilnice, se obține o reducere semnificativă a cortizolului în 2h.8 Eficacitatea sa pentru controlul bolii variază, variind de la 75% atunci când este evaluată pe termen scurt și 18% în tratamentul pe termen lung. Efectele secundare ale metiraponei includ amețeli, edeme, hipokaliemie și greață, dar hirsutismul și acneea, cauzate de nivelul ridicat al androgenilor suprarenali, sunt cele mai semnificative efecte. Prin urmare, eficacitatea scăzută pe termen lung și necesitatea de a utiliza alte medicamente pentru a controla hirsutismul fac din metyrapone o alternativă cu valoare redusă pentru tratamentul pe termen lung. În schimb, s-a demonstrat că este utilă pentru tratamentul pe termen scurt.3,6,8-10
LCI699
Ca și metyrapone, LC1699 este un inhibitor puternic al 11-β-hidroxilazei (CYP11B1), enzima care catalizează ultimul pas în sinteza cortizolului.
Au fost raportate recent date dintr-un studiu preliminar efectuat la 11 pacienți cu boala Cushing și niveluri de cortizol liber urinar de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară de referință.11 Tratamentul a fost început cu 2 mg de două ori pe zi, iar dozele au fost crescute treptat la 5, 10, 20 și 50 mg de două ori pe zi pentru a normaliza nivelurile de cortizol urinar. Durata tratamentului a fost de 10 săptămâni.
Dintre cei nouă pacienți care au finalizat studiul, opt au obținut niveluri normale de cortizol urinar, necesitând o doză medie cuprinsă între 5 și 10mg de două ori pe zi. Medicamentul a fost de obicei bine tolerat, iar cele mai frecvente reacții adverse au fost oboseala (5 pacienți), greața (4 pacienți), cefaleea (3 pacienți) și hipokaliemia moderată (4 pacienți).
Mitotanul
Acțiunile mitotanului nu includ doar o acțiune adrenocorticolitice care inhibă enzimele P450c11 și P450scc, ci și distrugerea mitocondrială și necroza celulelor suprarenale. Prin urmare, este utilizat în principal la pacienții cu carcinom suprarenal. În boala Cushing, doza inițială este de 0,5g la culcare, cu creșteri săptămânale de 0,5g la mese, până la atingerea unei doze finale de 2 sau 3g/zi. Debutul acțiunii este lent (între 3 și 5 luni). Nivelurile circulante ale mitotanului trebuie monitorizate pentru a se stabili dacă doza terapeutică este obținută fără a provoca toxicitate. Durata tratamentului variază între 6 și 9 luni. Deoarece momentul începerii reducerii cortizolului nu poate fi prezis, tratamentul trebuie combinat cu prednison 5mg. Tratamentul cu glucocorticoizi trebuie continuat timp de câteva săptămâni sau luni după întreruperea mitotanului. Deși 80% dintre pacienți răspund la tratament, recidiva pe termen lung după întreruperea medicamentului apare la până la 60%. Din această cauză și din cauza posibilității de apariție a sindromului Nelson, mitotanul trebuie utilizat în sindromul Cushing pentru pacienții tratați anterior sau concomitent cu radioterapie hipofizară. Efectele secundare, în principal gastrointestinale și neurologice, sunt frecvente. Acest lucru, combinat cu managementul complex al medicamentelor necesar, impune limitări serioase în utilizarea mitotanului.3,9,10
Etomidat
Etomidatul este un derivat de imidazol utilizat ca anestezic cu acțiune scurtă pe cale intravenoasă. Este un inhibitor puternic al 11-β-hidroxilazei care a fost utilizat în unele cazuri severe pentru a obține o reducere rapidă a nivelurilor plasmatice de cortizol.3,10,12
Tratamente combinate
Utilizarea combinată a ketoconazolului și a metyraponei este o practică standard atunci când normalizarea cortizolului plasmatic nu a fost obținută cu niciunul dintre cele două medicamente singure. Pe de altă parte, efectele aditive sau sinergice ale combinației permit obținerea acelorași rezultate cu doze mai mici, minimizând astfel potențialele efecte secundare.
Au fost raportate recent rezultatele combinației de mitotan, metyrapone și ketoconazol la pacienții cu sindrom Cushing avansat dependent de ACTH (patru cu boală Cushing și șapte ectopici).13 O ameliorare clinică semnificativă, cu o reducere rapidă a cortizolului liber urinar, a fost observată la 24-48h de la începerea tratamentului, iar acest efect s-a menținut în timpul urmăririi. La șapte pacienți, ketoconazolul și metyrapone au fost întrerupte la 3,5 luni, iar nivelurile de cortizol liber urinar au continuat să fie controlate doar cu mitotan. Intervenția chirurgicală a fost efectuată la cinci pacienți, care au obținut remisiune postoperatorie. Patru dintre pacienți și-au recăpătat funcția suprarenală după întreruperea mitotanului. Cele mai frecvente efecte secundare au inclus efecte gastrointestinale, hipokaliemie și creșteri semnificative ale LDL-C și GGT. Toxicitatea hepatică a dus la întreruperea tratamentului cu ketoconazol la un pacient. Astfel, atunci când tratamentul etiologic imediat nu este posibil în sindromul Cushing dependent de ACTH din cauza severității bolii, tratamentul combinat cu mitotan, metyrapone și ketoconazol poate fi o alternativă eficientă la adrenalectomia bilaterală.
Medicamente cu acțiune centrală asupra secreției de ACTH
În ultimii ani, cercetările privind tratamentul medical al bolii Cushing s-au axat în principal pe căutarea de medicamente cu acțiune directă asupra secreției de ACTH.
Analogii de somatostatină. Pasireotidă
Adenoamele hipofizare care secretă ACTH exprimă receptori de somatostatină, în principal receptori de subtip 5, dar și receptori de subtip 1 și 2. 14,15 Activarea subtipului 5 inhibă secreția de ACTH.
Analogii de somatostatină disponibili în prezent, octreotida și lanreotida, prezintă o afinitate mare pentru subtipul sst2 și o afinitate marginală pentru subtipul 5. Acest lucru explică, cel puțin parțial, lipsa lor de eficacitate pentru tratamentul bolii Cushing.
Pasireotida este un nou analog de somatostatină în curs de investigare cu o acțiune multi-receptor, prezentând o afinitate ridicată pentru subtipurile sst1, 2 și 5. În comparație cu octreotida, pasireotida are afinități in vitro de 40, 30 și de 5 ori mai mari pentru receptorii sst5, 1 și, respectiv, 3 și o afinitate de două ori mai mare pentru sst2.16 Datorită acestor diferențe de afinitate, este de așteptat ca pasireotida să aibă un efect inhibitor mai mare al secreției hormonale în comparație cu octreotida în celulele care exprimă alte subtipuri de receptori de somatostatină decât sst2.
Studii preclinice in vitro cu analogi ai somatostatinei
În culturile de celule corticotrofe de șobolan, tratamentul cu somatostatină nativă nu este capabil să scadă secreția de ACTH. Cu toate acestea, secreția redusă apare atunci când cultura este realizată într-un mediu fără glucocorticoizi. Astfel, prezența glucocorticoizilor pare să diminueze efectul inhibitor al somatostatinei asupra secreției de ACTH prin dereglarea situsurilor de legare a somatostatinei.17
Studii in vitro pe adenoame hipofizare secretoare de ACTH și pe o linie celulară de tumoră corticotrofă murină (atT-20) arată că pasireotida inhibă atât eliberarea de ACTH bazală cât și cea stimulată de CRH și că acest efect nu este afectat de pretratamentul cu dexametazonă. În schimb, efectul inhibitor al octreotidei, pe lângă faptul că a fost mai scăzut, a fost aproape complet blocat atunci când s-a administrat un tratament prealabil cu dexametazonă.18 Toate cele de mai sus sugerează că sst2 poate fi downregulat de glucocorticoizi, inclusiv de hipercortizolismul endogen, și că sst5 este mai rezistent la downreglarea indusă de glucocorticoizi.
Astfel, eficacitatea mai mare asupra eliberării de ACTH a agoniștilor sst5 în comparație cu agoniștii sst2 preferențiali ar putea depinde de reducerea expresiei sst2 indusă de glucocorticoizi. Acest lucru sugerează, de asemenea, că inhibarea eliberării ACTH și, prin urmare, a cortizolului prin intermediul sst5 poate restabili expresia sst2, ceea ce ar face ca pasireotida să aibă un efect mai mare19.
Studiile efectuate pe adenoame hipofizare umane care secretă ACTH sugerează că pasireotida are un efect nu numai asupra secreției, ci și asupra proliferării, deși în unele adenoame, cum ar fi în acromegalie, aceste efecte pot fi disociate.20
Studii clinice de eficacitate
Studiile clinice efectuate cu octreotidă și lanreotidă au arătat lipsa de eficacitate a acestora. Cu toate acestea, unele studii au constatat că octreotida poate scădea secreția de ACTH în sindromul Nelson. Acest lucru poate fi explicat prin lipsa downreglementării sst2 indusă de glucocorticoizi.10
Au fost raportate recent rezultatele unui studiu multicentric de fază 3 cu pasireotidă.21 Au fost selectați pentru studiu pacienții cu boala Cushing care aveau niveluri de cortizol liber urinar de cel puțin 1,5 ori mai mari decât limita superioară normală, care nu se puteau supune unei intervenții chirurgicale, care nu primiseră radioterapie în ultimii 10 ani și care nu prezentau modificări campimetrice datorate comprimării chiasmatice, colelitiază simptomatică sau valori ale hemoglobinei glicozilate mai mari de 8%. Un total de 162 de pacienți au fost randomizați. Dintre aceștia, 82 de pacienți au fost repartizați să primească 600μg, iar 80 să primească 900μg de două ori pe zi pe cale subcutanată. La luna 3, pacienții care au avut niveluri de cortizol liber urinar care nu depășeau de două ori limita superioară normală și care nu au depășit valoarea lor bazală au continuat cu aceeași doză, în timp ce doza tuturor celorlalți pacienți a fost majorată suplimentar cu 300μg de două ori pe zi. Acest tratament a fost continuat până în luna 6. Din luna 6 până în luna 12 a existat o fază deschisă în care doza putea fi crescută până la 1200μg de două ori pe zi dacă nivelurile de cortizol liber urinar depășeau limita superioară de referință.
Nivelurile de cortizol liber urinar s-au normalizat la aproximativ 20% dintre pacienți (12 dintre cei 82 de pacienți repartizați în grupul de 600μg și 21 dintre cei 80 de pacienți repartizați în grupul de 900μg). Normalizarea a fost cel mai frecvent obținută la pacienții cu niveluri bazale care nu depășeau de cinci ori limita superioară normală. Reducerea medie a cortizolului liber urinar a fost de aproximativ 50% în luna 2 și a rămas stabilă în ambele grupuri. În plus, s-au obținut scăderi globale ale nivelurilor de cortizol seric și salivar și ale nivelurilor de ACTH. Efectele clinice au inclus reducerea greutății și a tensiunii arteriale22 și îmbunătățirea testelor privind calitatea vieții.23
Siguranță și tolerabilitate
În acest studiu, ratele reacțiilor adverse gastrointestinale (diaree 58%, greață 52%, dureri abdominale 24%) și colelitiază (30%) au fost similare cu cele observate cu alți analogi ai somatostatinei.
Cu toate acestea, s-a constatat o frecvență mai mare de apariție sau agravare a hiperglicemiei, în ciuda reducerii secreției de cortizol. În studiile efectuate la voluntari sănătoși, pasireotida a scăzut secreția de insulină și de incretină (GLP-1 și GIP), în timp ce sensibilitatea la insulină nu a fost aparent afectată.24 Într-un studiu de fază 2 în boala Cushing, s-a constatat hiperglicemie la 36% dintre pacienți. A fost evidențiată suprimarea secreției de insulină, dar nu a avut niciun efect semnificativ asupra secreției de glucagon.25
În studiul de fază 3 menționat anterior, nivelul glicemiei și al hemoglobinei glicozilate a crescut la scurt timp după începerea tratamentului și a rămas mai mult sau mai puțin stabil pentru restul studiului. Hemoglobina medie bazală a fost de 5,8% și a crescut la 7,2% și 7,4% în grupurile tratate cu 600 și, respectiv, 900μg. Dintre acei pacienți care nu aveau diabet zaharat înainte de începerea studiului, 48% au avut valori ale hemoglobinei glicozilate de 6,5% sau mai mari la sfârșitul studiului. Dintre cei 129 de pacienți care nu au primit tratament antidiabetic înainte de intrarea în studiu, 53 (41%) au necesitat începerea a cel puțin un medicament antidiabetic în timpul studiului, iar 21 dintre cei 33 de pacienți (64%) care primeau medicamente antidiabetice înainte de începerea studiului au necesitat un tratament suplimentar. Nu a apărut nicio decompensare sub formă de cetoacidoză sau stare hiperosmolară.
O prelungire la 24 de luni a acestui studiu, raportată recent, nu a constatat nicio înrăutățire sau creștere a proporției de pacienți cu hiperglicemie.26
O constatare interesantă a acestui studiu a fost că atât răspunsul la tratament, cât și hiperglicemia au apărut la câteva săptămâni după începerea studiului și au rămas stabile în timp. În consecință, decizia privind continuarea studiului sau adăugarea altor medicamente ar putea fi luată la câteva săptămâni după începerea studiului, pe baza eficacității sau a efectelor adverse.
Agoniștii dopaminergici. Cabergolina
Dopamina este o catecolamină cu diverse proprietăți fiziologice, în special controlul neurotransmisiei și al secreției hormonale. Receptorii de dopamină (DR) aparțin familiei de receptori membranari cuplați cu proteina G. Există cinci subtipuri (D1-D5) de DR, împărțite în grupuri de tip D1 (D1, D5) și D2 (D2-D4). Receptorii D1 au un efect stimulator, în timp ce receptorii D2 sunt de obicei asociați cu o acțiune inhibitorie.27
DR sunt distribuiți în multe țesuturi. Nu există date concludente care să demonstreze că secreția de ACTH este reglată direct de receptorii dopaminei în celulele corticotrofe umane normale.28 Cu toate acestea, se știe că lobul hipofizar intermediar al șobolanilor se află sub controlul inhibitor al neuronilor dopaminergici hipotalamici. La om, lobul intermediar este o structură rudimentară, dar pare să aibă unele funcții biologice.29 Adenoamele corticotrofe care își au originea aici pot avea un răspuns mai mare la medicamentele dopaminergice.28
ReceptoriiDR2 au fost găsiți în până la 80% din adenoamele hipofizare corticotrofe umane, iar prezența lor prezintă o bună corelație cu secreția de ACTH. În adenoamele corticotrofe in vitro cu expresie ridicată a DR2, au fost observate rate de inhibiție acută a eliberării de ACTH de 43% și 60% cu bromocriptină și, respectiv, cabergolină. În schimb, adenoamele care nu exprimă DR2 nu au răspuns la agoniștii dopaminergici.30
Studii de eficacitate clinică
Studiile timpurii cu agoniști dopaminergici în boala Cushing au fost efectuate cu bromocriptină. Scăderea secreției de ACTH a fost observată la aproape 50% dintre pacienți, dar numai o minoritate a avut un răspuns susținut.10
Se aștepta ca cabergolina să obțină rezultate mai bune datorită capacității sale mai mari de a se lega de receptorii D2 și a timpului de înjumătățire mai lung.
Un studiu pe termen scurt (trei luni) la 20 de pacienți cu boala Cushing care au fost tratați cu o doză săptămânală de 3 mg a arătat o scădere semnificativă a nivelurilor de cortizol liber urinar la 60% dintre pacienți, dintre care 40% au obținut o normalizare.30 O extindere a acestui studiu31 a arătat că cabergolina, administrată timp de 24 de luni într-o doză cuprinsă între 1 și 7mg săptămânal, a menținut controlul secreției de cortizol în 40% din cazuri. S-au obținut, de asemenea, îmbunătățiri ale tensiunii arteriale și toleranței la glucoză la majoritatea pacienților.
Au fost raportate serii suplimentare cu eșantioane mai mici de pacienți. Într-una dintre acestea, incluzând 12 pacienți tratați timp de șase luni cu o doză de 2-3mg săptămânal, s-a obținut normalizarea nivelurilor de cortizol liber urinar la trei pacienți.32 Într-o altă serie în care la opt pacienți s-au administrat doze de 0,75-3mg săptămânal timp de 20-28 săptămâni, nivelurile de cortizol liber urinar s-au normalizat la 38% dintre pacienți și au scăzut la alți 38%.27
Siguranță și tolerabilitate
Cabergolina este un medicament care a fost utilizat de ani de zile pentru alte indicații și, prin urmare, sunt disponibile informații ample despre tolerabilitatea sa. Cel mai controversat aspect este efectul său pe termen lung asupra valvelor cardiace, în special atunci când se utilizează la doze mai mari, cum ar fi în boala Parkinson. Faptul că doze mai mari decât cele utilizate în prolactinom sunt de obicei necesare în boala Cushing ridică unele incertitudini cu privire la potențialele efecte secundare cardiace pe termen lung.10
Nu au fost observate efecte secundare severe în seriile mai mari menționate mai sus.31 Au fost raportate doar două cazuri de hipertensiune arterială asociate cu astenie severă care au necesitat întreruperea tratamentului la 12 și 18 luni. Au fost raportate, de asemenea, astenie și instabilitate tranzitorii care nu au necesitat întreruperea tratamentului.
Combinații cu analogi ai somatostatinei și agoniști ai dopaminei
Din cauza prezenței receptorilor DR și sst în adenoamele corticotrofe umane, tratamentul combinat cu agoniști ai dopaminei și analogi ai somatostatinei, cum ar fi cabergolina și pasireotida, pare logic, iar medicamentele chimerice, cum ar fi dopastatina (BIM-23A760), ar putea fi eventual utilizate în viitor.
Feelders et al.33 au efectuat un studiu de 80 de zile în care pasireotida a fost administrată inițial ca monoterapie, iar cabergolina și ketoconazolul în doze mici au fost adăugate secvențial la 4 și, respectiv, 8 săptămâni, pe măsură ce s-a obținut normalizarea nivelurilor de cortizol urinar. Această abordare a obținut normalizarea la 90% dintre pacienți. Monoterapia cu pasireotidă a normalizat cortizolul liber urinar la 5 din 17 pacienți (29%). Adăugarea cabergolinei a dus la normalizare la alți patru pacienți (24%), iar toți ceilalți pacienți, cu excepția unuia, au înregistrat o reducere medie de 48% a nivelurilor de cortizol urinar. Adăugarea de ketoconazol a dus la normalizarea cortizolului urinar la încă șase pacienți (35%).
Într-un alt studiu, adăugarea de ketoconazol la cabergolină a crescut, de asemenea, proporția de pacienți care au obținut normalizarea cortizolului urinar.32
Din acest motiv, o combinație de medicamente cu efecte aditive sau potențatoare pare a fi o abordare rezonabilă pentru a obține o eficacitate mai mare și a face posibilă o scădere a dozei și a efectelor adverse.
Acidul retinoic
Acidul retinoic a fost utilizat pentru a trata diferite tipuri de cancer. Efectele sale antiproliferative și de inhibare a ACTH au fost demonstrate atât in vitro, cât și la animale de laborator. Eficacitatea acidului retinoic în boala Cushing trebuie confirmată în studii clinice.34
Agonisti ai receptorilor PPAR-γ
Identificarea receptorilor nucleari PPAR-γ în tumorile hipofizare care secretă ACTH atât la șoareci, cât și la om și observarea faptului că tratamentul cu rosiglitazonă, un agonist PPAR-γ, a avut un efect antiproliferativ și un efect asupra secreției de ACTH în aceste tumori a sugerat beneficiile utilizării glitazonelor în boala Cushing.35
Au fost raportate unele studii clinice cu un număr mic de pacienți care au furnizat rezultate contradictorii. Două astfel de studii cu rosiglitazonă în boala Cushing au arătat reducerea cortizolului și a ACTH la o parte dintre pacienți. Într-un studiu, utilizarea rosiglitazonei 8-16mg/zi la 14 pacienți a obținut o reducere a cortizolului și a ACTH și o normalizare a cortizolului liber urinar la șase pacienți după 30-60 de zile de tratament, dar nu s-a observat niciun răspuns la niciunul dintre ceilalți pacienți.36 Într-un alt studiu în care 10 pacienți au primit doze cuprinse între 4 și 16mg pentru perioade cuprinse între 1 și 8 luni, au fost observate răspunsuri la patru pacienți, dar s-a obținut o normalizare doar la un singur pacient.37 În schimb, nu s-a observat nicio ameliorare a cortizolului și a ACTH într-un studiu cu rosiglitazonă în care cinci pacienți au primit 45mg timp de 30 de zile.38
Antagoniști ai receptorilor de glucocorticoiziMifepristona (RU-486)
Mifepristona este singurul antagonist al receptorilor de glucocorticoizi disponibil. Acesta realizează o ameliorare rapidă a semnelor și simptomelor de hipercortizolism. Principalul dezavantaj al mifepristonei este că mărește ACTH și cortizolul prin reducerea feedback-ului negativ și, prin urmare, acești parametri nu sunt utili pentru evaluarea eficacității sale. În plus, favorizează apariția hipokaliemiei, deoarece nu blochează activitatea mineralocorticoidelor.
Există câteva rapoarte privind utilizarea mifepristonei în boala Cushing după eșecul altor tratamente.39-41 Este indicată în principal atunci când există o lipsă de eficacitate sau intoleranță la alte tratamente, în special la pacienții cu simptome psihiatrice secundare hipercortizolismului.42
S-au raportat recent rezultatele unui studiu multicentric din SUA care a utilizat mifepristona timp de 24 de săptămâni după eșecul altor modalități de tratament la 50 de pacienți cu sindrom Cushing (43 de adenoame hipofizare secretoare de ACTH). Pacienții cu diabet zaharat de tip 2/intoleranță la glucoză (29) sau hipertensiune arterială (21) au fost înrolați în studiu. S-au observat îmbunătățiri ale glicemiei bazale și ale hemoglobinei glicozilate (reducere medie de la 7,4 la 6,3). În grupul cu tensiune arterială ridicată, s-a observat o reducere a tensiunii arteriale diastolice la 38% dintre pacienți. A fost observată o reducere globală semnificativă a greutății, iar 87% dintre pacienți au înregistrat o ameliorare clinică globală. Cele mai frecvente efecte adverse au fost oboseala, greața, cefaleea, hipokaliemia, durerile articulare, vărsăturile, edemele și îngroșarea endometrială la femei.43
Concluzie
Din cauza morbidității și mortalității ridicate cauzate de hipercortizolism, ar trebui să fie disponibile medicamente eficiente pentru a controla boala atunci când intervenția chirurgicală nu este curativă. Medicamentele disponibile în prezent cu acțiune asupra steroidogenezei suprarenale sunt foarte utile, dar pierderea eficacității sau efectele secundare cauzează adesea probleme în ceea ce privește utilizarea lor pe termen lung. Noile medicamente cu acțiune centralizată care sunt în curs de testare în prezent ar putea permite, eventual, o mai bună utilizare pe termen lung, dar tot nu par a fi ideale. O mai bună înțelegere a caracteristicilor biologice și moleculare ale acestor tumori, precum și caracterizarea fiecărei tumori în parte, ar trebui să permită dezvoltarea unor medicamente mai selective în viitor.
Conflicte de interese
Autorii declară că nu au conflicte de interese.
.