OMIM Entry – * 107273 – CD69 ANTIGEN; CD69

TEXT

Activarea limfocitelor T, atât in vivo cât și in vitro, induce exprimarea CD69. Această moleculă, care pare a fi cea mai timpurie glicoproteină de suprafață celulară inductibilă dobândită în timpul activării limfoide, este implicată în proliferarea limfocitelor și funcționează ca receptor de transmitere a semnalelor în limfocite, celule natural killer (NK) și trombocite (Cambiaggi et al., 1992).

Lopez-Cabrera et al. (1993) au identificat un ADNc pentru CD69 cu un cadru de citire deschis care prezice o proteină de 199 aminoacizi cu topologie membranară de tip II. Clona CD69 s-a hibridizat la o specie de ARNm de 1,7 kb care a fost rapid indusă și degradată după stimularea limfocitelor, în concordanță cu prezența unor semnale de degradare rapidă la nivelul regiunii 3-prime netranslate. Căutarea homologiei secvenței de proteine a demonstrat că CD69 este un membru al aceleiași superfamilii de receptori transmembranari de tip II ca și lectina celulelor ucigașe naturale (NKG2; 161555), care, de asemenea, este localizată pe cromozomul 12.

Shiow și colab. (2006) au demonstrat că tratamentul cu acidul polichitidilic polinosinic, inductor al interferonului alfa/beta (IFN-alfa/beta; 147660, 147640) a inhibat ieșirea limfocitelor din organele limfoide printr-un mecanism care a fost parțial limfocitar-intrinsec. Lecitina transmembranară de tip C CD69 a fost rapid indusă, iar celulele CD69-nule au fost slab reținute în țesuturile limfoide după tratamentul cu acid polinosin policicilic sau după infecția cu virusul choriomeningitei limfocitare. Ieșirea limfocitelor necesită receptorul 1-fosfat de sfingosină-1 (S1P1; 601974), iar IFN-alfa/beta a inhibat capacitatea de răspuns a limfocitelor la S1P1. În schimb, celulele CD69-null au păstrat funcția S1P1 după expunerea la IFN-alfa/beta. În experimentele de coexpresie, CD69 a inhibat funcția chemotactică a S1P1 și a dus la diminuarea modulării S1P1. Într-un test reporter, încrucișarea a dus la încrucișarea și activarea unei chimera CD69/CD3-eta. CD69 a coimunoprecipitat cu S1P1, dar nu și cu receptorul înrudit S1P3 (601965). Shiow et al. (2006) au concluzionat că CD69 formează un complex cu S1P1 și reglează negativ S1P1 și că acesta funcționează în aval de IFN-alfa/beta și, posibil, de alți stimuli activatori, pentru a promova retenția limfocitelor în organele limfoide.

Cambiaggi și colab. (1992) au produs și caracterizat hibrizi de celule somatice interspecii între celule T mature activate umane și celule de timom BW5147 de șoarece. În acești hibrizi s-a observat o segregare preferențială a cromozomilor umani. Ei au descoperit în clone o coexpresie a antigenelor CD4 (186940) și CD69. Studiile moleculare și cariotipice ale hibrizilor au demonstrat că locusul care codifică CD69 se află pe cromozomul uman 12, la fel ca și cel pentru CD4. Deși expresia antigenului CD69 este un eveniment timpuriu după activarea limfocitelor T și scade rapid în absența stimulilor exogeni, la hibrizii pe care aceștia i-au dezvoltat, expresia a fost constitutivă, similară cu ceea ce se găsește în precursorii timpurii ai timocitelor și în timocitele mature. Descoperirea a sugerat o influență dominantă a genomului celulelor tumorale de șoarece derivate din timus în controlul expresiei constitutive a CD69.

Prin analiza ADN-ului hibrid de celule somatice și prin hibridizare fluorescentă in situ, Lopez-Cabrera și colab. (1993) au atribuit gena CD69 la 12p13-p12.

Sancho et al. (2003) au analizat un model de artrită indusă de colagen la șoareci de tip sălbatic și șoareci cu deficit de Cd69 și au constatat că șoarecii Cd69 -/- au prezentat o incidență și o severitate mai mare a artritei, cu răspunsuri imune exacerbate ale celulelor T și B la colagenul de tip II. Nivelurile factorului de creștere transformant-beta-1 (TGFB1; 190180) și TGFB2 (190220), care acționează ca agenți protectori în artrita indusă de colagen, au fost reduse în focarele inflamatorii ale șoarecilor Cd69-null, în corelație cu o creștere a citokinelor proinflamatorii. Injectarea locală de anticorpi anti-TGF de blocare a crescut severitatea artritei și nivelul ARNm al citokinelor proinflamatorii la șoarecii Cd69 wildtype, dar nu și la șoarecii Cd69 null. Sancho et al. (2003) au concluzionat că CD69 este un modulator negativ al reactivității autoimune și al inflamației prin sinteza de TGFB1, o citokină care, la rândul său, reduce producția de diverși mediatori proinflamatori.

Esplugues et al. (2003) au observat o creștere mult redusă a tumorilor cu deficit de MHC clasa I la șoarecii Cd69 -/- în comparație cu șoarecii de tip sălbatic. Răspunsul antitumoral îmbunătățit a fost asociat cu o acumulare locală crescută de limfocite T și NK și citokine proinflamatorii și cu o producție redusă de Tgfb. Tratamentul cu anticorpi împotriva celulelor NK a restabilit capacitatea de creștere a tumorilor la șoarecii Cd69 -/-. La șoarecii cu deficit atât de Cd69, cât și de Rag2 (179616) a avut loc o deteriorare mai mare a creșterii tumorilor. Esplugues et al. (2003) au concluzionat că CD69 este un regulator negativ al răspunsurilor antitumorale.