OMIM Entry – # 302060 – SINDROMUL BARTH; BTHS

TEXT

Un semn de număr (#) este folosit cu această intrare deoarece sindromul Barth, cunoscut și sub numele de acidurie 3-metilglutaconică de tip II (MGCA2), este cauzat de o mutație în gena tafazzin (TAZ; 300394) de pe cromozomul Xq28.

Sindromul Barth (BTHS) este o boală legată de X caracterizată convențional prin cardiomiopatie dilatativă (CMD) cu fibroelastroză endocardică (EFE), o miopatie scheletică predominant proximală, retard de creștere, neutropenie și acidurie organică, în special exces de acid 3-metilglutaconic. Caracteristicile bolii care sunt mai puțin cunoscute includ cardiomiopatia hipertrofică, noncompactarea izolată a ventriculului stâng (LVNC), aritmia ventriculară, întârzierea motorie, lipsa poftei de mâncare, oboseala și intoleranța la efort, hipoglicemia, acidoza lactică, hiperamonemia și o recuperare tardivă dramatică a creșterii după întârzierea creșterii pe parcursul copilăriei (rezumat de Steward et al., 2010).

Pentru o descriere fenotipică și o discuție despre eterogenitatea genetică a aciduriei 3-metilglutaconice, vezi MGCA tip I (250950).

Barth et al. (1981, 1983) au descris un pedigree olandez mare care prezintă o moștenire legată de X a unei afecțiuni caracterizată prin cardiomiopatie dilatativă, neutropenie, miopatie scheletală și mitocondrii anormale. Prin microscopie electronică, mitocondriile prezentau criste concentrice, strâns împachetate și corpuri de incluziune ocazionale.

Hodgson et al. (1987) au considerat că aceeași tulburare era prezentă în familia pe care au raportat-o, în care mulți masculi din cel puțin 3 generații și 7 frați conectați prin intermediul femelelor au murit între vârstele de 3 zile și 31 de luni de septicemie datorată agranulocitozei sau de insuficiență cardiacă. S-a observat o slăbiciune a mușchilor scheletici cu cruțarea mușchilor extraoculari și bulbari. Granulocitopenia a fost constatată încă din probele de sânge din cordonul ombilical. Diferențierea în măduva osoasă a fost oprită în stadiul de mielocit. Niciunul dintre băieți nu a prezentat o anomalie structurală cardiacă grosieră. Fibroelastoza endocardică a fost documentată la 2 dintre aceștia, iar la 1 dintre ei, microscopia electronică a demonstrat anomalii ale mitocondriilor.

Hodgson et al. (1987) au sugerat, de asemenea, că familia raportată de Neustein et al. (1979) avea aceeași tulburare. Neustein et al. (1979) au demonstrat mitocondrii anormale la examinarea la microscopul electronic a unei biopsii endomiocardice transvasculare de la un sugar cu cardiomiopatie și insuficiență cardiacă congestivă cronică. La autopsie, mitocondrii anormale similare au fost observate în mușchii scheletici, ficat și rinichi. La alți 3 bărbați din 2 frați înrudiți ca verișori primari sau verișori primari îndepărtați o dată, autopsia a arătat fibroelastoză endocardică și, prin microscopie electronică, mitocondrii anormale. Un heterozigot nu a prezentat nicio anomalie la biopsia mușchilor scheletici. Nu a fost menționată neutropenia la bărbații afectați.

Ino et al. (1988) au raportat cazuri de cardiomiopatie dilatată, statură scurtă și metabolism anormal al carnitinei.

Fixler et al. (1970) au descris 4 bărbați din 3 frați, înrudiți prin intermediul femeilor, cu forma contractată de fibroelastroză endocardică, care este frecvent asociată cu malformații ale inimii. Bărbații afectați au murit de insuficiență cardiacă în primii ani de viață. Lindenbaum et al. (1973) au descris o familie britanică în care au existat 2 masculi pe 2 generații cu fibroelastroză endocardică. Prozatorul și un văr primar de sex masculin al mamei sale au murit în copilărie de „probleme cardiace”. Autopsiile efectuate asupra ambilor au confirmat tipul primar dilatat de fibroelastroză endocardică. Unul dintre ei nu avea alte defecte congenitale; celălalt avea un rinichi stâng hipoplastic. Mai mulți alți masculi din această familie au murit înainte de vârsta de 2 ani. Acest model de moștenire, împreună cu constatările lui Fixler et al. (1970), sugerează o transmitere legată de X. Westwood et al. (1975) au descris o familie cu un pedigree în concordanță cu moștenirea recesivă legată de X la 3 masculi în generații succesive.

Kelley și colab. (1989, 1991) au elaborat tabloul clinic al acestei afecțiuni pe baza a 7 băieți afectați din 5 familii neînrudite cu cardiomiopatie dilatată, retard de creștere, neutropenie și niveluri urinare persistent ridicate de 3-metilglutaconat, 3-metilglutarat și 2-etilhidracrilat. Evoluția clinică a afecțiunii a fost caracterizată de boală cardiacă severă sau letală și infecții recurente în timpul copilăriei și în copilăria timpurie, dar cu o ameliorare relativă în copilăria ulterioară. Prezentarea inițială a sindromului a variat de la cardiomiopatie dilatată congenitală la insuficiență cardiacă congestivă infantilă și până la neutropenie izolată fără dovezi clinice de boală cardiacă. Excreția de 3-metilglutaconat și 3-metilglutarat pare să fie independentă de metabolismul leucinei, presupusul precursor al acestor acizi organici. Chitayat și colab. (1992) s-au referit la această formă de acidurie 3-metilglutaconică ca fiind de tip II.

Orstavik și colab. (1993) au raportat 3 familii cu o posibilă cardiomiopatie congestivă legată de X asociată cu anomalii specifice ale mitocondriilor. Tulburarea cardiacă s-a prezentat ca fibroelastroză endocardică cu deces neonatal la 2 frați dintr-o familie și ca insuficiență cardiacă și deces în copilărie la 2 frați din celelalte 2 familii. În 1 familie, este posibil ca și un unchi matern să fi fost afectat. La 1 dintre băieți au fost raportate piodermie și neutropenie. Microscopia electronică a mușchiului cardiac a arătat un număr crescut de mitocondrii și condensări cristaline mitocondriale anormale și incluziuni paracristaline în toate frații.

Ades et al. (1993) au studiat o familie mare australiană fără antecesori olandezi cunoscuți, în care bărbații afectați pe parcursul a 3 generații prezentau cardiomiopatie dilatativă, statură mică și neutropenie. Vârsta la diagnostic a variat de la 6 săptămâni la 10 ani, cu o vârstă maximă de supraviețuire înregistrată de 10 ani și 3 luni. Detalii clinice au fost disponibile pentru 6 băieți, 4 decedați și 2 în viață. Cardiomiopatia și insuficiența progresivă a creșterii, cu scăderea în timp atât a vitezei de creștere în lungime, cât și a vitezei de creștere în greutate, au fost cei mai consecvenți markeri clinici ai bolii. Unii pacienți au prezentat fibroelastroză endocardică. Neutropenia a fost congenitală și persistentă la 1 băiat, recurentă la 2 și documentată o singură dată la un altul. Miopatia scheletului a fost prezentă la 3 băieți și a fost anunțată de o întârziere în dezvoltarea motorie grosieră sau de un mers anormal. Un băiat a prezentat neuropatie periferică clinică și semne neurooftalmologice complexe, sugerând implicarea mezencefalului inferior și, posibil, a cerebelului. Ades et al. (1993) au observat că oftalmoplegia este o constatare recunoscută în miopatiile mitocondriale, dar nu fusese raportată anterior la pacienții cu sindrom Barth. Constatările suplimentare au inclus talipes equinovarus la 2 băieți, dintre care unul prezenta, de asemenea, anomalii faciale minore și pectus excavatum congenital.

Christodoulou et al. (1994) au descris 6 cazuri de sindrom Barth din 4 familii, inclusiv 5 pacienți care erau încă în viață la vârstele de 11 luni, 2 ani, 5,9 ani, 6,5 ani și 13 ani. Autorii au observat că simptomele neuromusculare și cardiovasculare și severitatea infecțiilor au avut tendința de a se ameliora odată cu vârsta, în timp ce statura mică a persistat. În plus, ei au observat un facies miopatic și o calitate nazală a vorbirii la cazurile lor. Anomaliile acizilor organici urinari și deficitul de carnitină plasmatică au fost constatări inconsistente.

Gedeon și colab. (1995) au raportat o mare familie australiană în care copiii de sex masculin au murit din cauza cardiomiopatiei dilatate congenitale. A existat un istoric familial puternic de deces inexplicabil la sugari de sex masculin pe parcursul a cel puțin 4 generații, într-un model compatibil cu moștenirea recesivă legată de X. Decesul a survenit întotdeauna la începutul copilăriei, fără dezvoltarea trăsăturilor caracteristice asociate cu sindromul Barth, cum ar fi miopatia scheletică, statura mică și neutropenia. Doi dintre pacienți prezentau, de asemenea, talipes equinovarus. Membrii afectați ai acestei familii au fost considerați inițial ca având o formă de cardiomiopatie dilatată, care a fost desemnată CMD3A.

Bleyl et al. (1997) au descris rezultatele clinice și patologice ale unei familii din Utah din 4 generații în care 6 bărbați au fost afectați de cardiomiopatie severă legată de X. Constatările consecvente au inclus debutul neonatal al disfuncției ventriculare frecvent complicate de aritmii și insuficiență cardiacă în primul an. Întârzierea creșterii a fost observată la 4 dintre pacienți, neutropenia a fost observată la 2 dintre ei, iar 1 pacient a prezentat slăbiciune musculară. Constatările electrocardiografice au fost diagnostice de noncompactare izolată a miocardului ventricular stâng (LVNC) (Chin et al., 1990). Ecocardiogramele fetale obținute între 24 și 30 de săptămâni de gestație la 3 dintre bărbații afectați au arătat o dilatare a ventriculului stâng la 1 dintre ei, dar nu au fost altfel diagnostice pentru LVNC la niciunul dintre pacienți. Patru dintre indivizii afectați au murit în timpul copilăriei, 1 era în insuficiență cardiacă la vârsta de 8 luni, iar 1 era în viață în urma unui transplant cardiac la vârsta de 9 luni. Inimile de la sugarii care au murit sau au fost transplantați prezentau dilatare și hipertrofie, cu trabeculații ventriculare grosiere și profunde în interiorul ventriculului stâng și fibroelastoză endocardică proeminentă, caracteristice pentru LVNC. Din punct de vedere histologic, miocardul prezenta fascicule de miocite dispuse lejer, în special în regiunile subepicardice și mai proeminente în ventriculul stâng. Mitocondrii marcat alungite erau prezente în unele miocite ventriculare. Cu transplant cardiac, un pacient a supraviețuit până la vârsta de 7 ani la momentul raportului; cu un tratament medical agresiv, un alt pacient era în viață la vârsta de 14 luni.

Marziliano et al. (2007) au raportat un băiat de 12 ani cu sindrom Barth. Băiatul avea noncompactare ventriculară stângă și cardiomiopatie dilatată, care a fost detectată la 3 luni, miopatie scheletală, ulcere aftoase orale recurente și neutropenie ciclică. Funcția ventriculară stângă s-a îmbunătățit progresiv de la vârsta de 5 ani și a devenit subclinică și normală; el s-a prezentat la vârsta de 11 ani cu ulcere recurente și semne de miopatie, inclusiv slăbiciune și atrofie musculară. Analiza moleculară a identificat o mutație în gena TAZ (300394.0012) moștenită de la mama sa neafectată. El era, de asemenea, heterozigot pentru o mutație în gena LDB3 (605906), care este asociată cu noncompactarea ventriculară stângă. Tatăl și fratele pacientului erau, de asemenea, purtători ai mutației LDB3 și prezentau dovezi de trabeculație ventriculară stângă la imagistică fără disfuncție. Semnificația mutației LDB3 a fost neclară.

Hastings et al. (2009) au studiat 12 pacienți din 10 familii cu sindrom Barth dovedit prin mutație (vezi, de exemplu, 300394.0006) și au observat similaritate în trăsăturile faciale ale băieților. Faciesul caracteristic a fost cel mai evident în copilărie și a inclus o frunte înaltă și lată, o față rotundă cu bărbie proeminentă și obraji plini, urechi mari și ochi adânciți. Trăsăturile au devenit mai puțin evidente în timpul pubertății și la vârsta adultă, cu pierderea proeminenței obrajilor. Cea mai frapantă trăsătură a fost dezvoltarea unei staturi ginoide și a unei distribuții a grăsimii în timpul perioadei pubertare târzii de creștere „de recuperare”.

Steward et al. (2010) au raportat că 6 din 19 familii din Marea Britanie cu sindrom Barth dovedit genetic și biochimic (a se vedea, de exemplu, 300394.0006) au avut pierderi fetale masculine și nașteri de copii morți în plus față de boli neonatale severe sau deces. În aceste familii, au existat multiple avorturi spontane de fetuși de sex masculin, 9 bărbați s-au născut morți și 14 bărbați au murit ca nou-născuți sau sugari, dar nu au existat avorturi spontane, nașteri mortale sau decese în copilărie ale femeilor. BTHS a fost dovedit definitiv la 5 bărbați cu debut fetal de CMD cu sau fără hidrops, fibroelastroză endocardică și/sau noncompactare ventriculară stângă. Steward et al. (2010) au sugerat că sindromul Barth este o cauză insuficient recunoscută a decesului fetal la bărbați.

Thompson et al. (2016) au efectuat o investigație multidisciplinară care a implicat 42 de pacienți cu BTHS, incluzând ecocardiograme, teste de forță musculară, teste de capacitate de exercițiu funcțional, evaluări ale activității fizice, analize ale cardiolipinei, analize ale acidului 3-metilglutaconic și revizuirea datelor genotipice. Ecocardiografia a evidențiat o variabilitate considerabilă a caracteristicilor cardiace. În schimb, aproape toți pacienții au avut o capacitate de exercițiu funcțional semnificativ redusă. Analiza multivariată a evidențiat relații semnificative între raportul de cardiolipină și masa ventriculară stângă și între raportul de cardiolipină și capacitatea de exercițiu funcțional.

Femei purtătoare

Femeile purtătoare ale genei BTHS par a fi sănătoase. Acest lucru s-ar putea datora unei selecții împotriva celulelor care au alela mutantă pe cromozomul X activ. Prin urmare, Orstavik și colab. (1998) au analizat inactivarea cromozomului X la 16 purtători obligatorii de BTHS din 6 familii, folosind PCR a unei repetări CAG polimorfe în primul exon al genei receptorului de androgeni (AR; 313700). La 6 purtători a fost demonstrat un model de inactivare X extrem de înclinat (egal sau mai mare de 95:5), care nu a fost găsit la 148 de femei de control, la 6 purtători. Modelul înclinat la 2 purtători din 1 familie a fost confirmat în ADN din fibroblaste cultivate. Cinci purtătoare din 2 familii au avut un tipar înclinat, între 80:20 și mai puțin de 95:5, un tipar care a fost găsit doar la 11 din 148 de femei martor. Dintre cele 11 purtătoare cu un model înclinat, originea parentală a cromozomului X inactiv a fost maternă în toate cele 7 cazuri pentru care acest lucru a putut fi determinat. În 2 familii, au fost găsite purtătoare cu un model extrem de distorsionat și purtătoare cu un model aleatoriu. Inactivarea X înclinată la 11 din 16 purtători este probabil rezultatul unei selecții împotriva celulelor cu gena mutantă pe cromozomul X activ. Deoarece BTHS prezintă, de asemenea, o mare variație clinică în cadrul familiilor, este probabil ca factori suplimentari să influențeze expresia fenotipului. Astfel de factori pot influența, de asemenea, mecanismul de selecție la purtători.

Barth (2005) a afirmat că nu au fost raportate femei purtătoare obligate sau dovedite genetic cu simptome ale bolii, iar supraviețuirea purtătorilor nu diferă de cea a populației generale.

Revizuiri

Barth et al. (2004) au actualizat informațiile despre sindromul Barth. În urma predicției că gena TAZ codifică una sau mai multe aciltransferaze (Neuwald, 1997), studiile asupra lipidelor la pacienții cu sindrom Barth au arătat un deficit de cardiolipină, în special forma sa tetralinoleoilică (L4-CL) (Vreken et al., 2000). Deficitul de L4-CL a fost demonstrat ulterior într-o varietate de țesuturi de la pacienții cu sindrom Barth (Schlame et al., 2002), determinarea în trombocite sau în fibroblastele de piele cultivate fiind cel mai specific test biochimic. Sindromul Barth a fost prima eroare înnăscută de metabolism identificată care afectează în mod direct cardiolipina, o componentă a membranei mitocondriale interne necesară pentru buna funcționare a lanțului de transport al electronilor. Barth et al. (2004) au descoperit că unii pacienți cu sindromul Barth au deficit de acid docosahexaenoic și acid arahidonic. Aceștia au subliniat că impresia inițială a unei afecțiuni infantile uniform letale a trebuit să fie modificată. Distribuția vârstei la 54 de pacienți în viață a variat de la nou-născut la 49 de ani și a atins vârful în jurul pubertății. Mortalitatea a fost cea mai mare în primii 4 ani. A fost oferită o actualizare a unei familii cu membri afectați în 3 generații succesive și, prin deducție, în 2 generații anterioare raportate de Barth et al. (1983).

Barth (2005) a urmărit istoricul medical al miopatiei cardioscheletice și al neutropeniei legate de X (sindromul Barth) până la studiile din anii 1970 care au sugerat un mod de moștenire legat de X pentru unele familii cu așa-numita fibroelastroză endocardică, un termen pentru endocardiul fibrotic alb-perlat observat la autopsie la persoanele afectate; acest termen descriptiv a căzut în desuetudine atunci când accentul s-a mutat pe studiul dinamicii cardiace odată cu apariția ecocardiografiei, cu accent pe cardiomiopatia dilatativă. BTHS se prezintă în mod obișnuit în copilărie cu 1 dintre următoarele simptome: imposibilitatea de a se dezvolta, în principal din cauza cardiomiopatiei dilatate; întârzieri în atingerea reperelor motorii, cu slăbiciune musculară proximală; sau infecții bacteriene și/sau fungice din cauza neutropeniei. Barth (2005) a observat că unii pacienți ajung la vârsta adultă; cu toate acestea, există o variabilitate intrafamilială remarcabilă. Cardiomiopatia și neutropenia sunt principalele cauze de mortalitate ridicată, predominant în primii 5 ani de viață. Slăbiciunea proximală pare să fie prezentă încă de la naștere; se poate observa o ușoară slăbiciune facială, dar nu există dificultăți la înghițire, mișcări oculare sau ventilație. Nu există o progresie a slăbiciunii musculare și nici o pierdere a deambulării. O ușoară dificultate de învățare poate face parte din tulburare. Excreția crescută de acid 3-metilglutaconic este cel mai caracteristic marker biochimic al bolii, deși nu este invariabil prezentă. Numărul de neutrofile poate varia între normal și zero. Deși nu mai este necesară pentru diagnostic, analiza histochimică a biopsiei musculare arată cel mai frecvent o creștere a picăturilor de grăsime sarcoplasmatică la colorația Oil Red-O, cu modificări minime ale mitocondriilor observate la microscopia electronică; mitocondriile mușchiului cardiac în BTHS prezintă modificări grosiere în ceea ce privește forma, dimensiunea și alinierea cristei.

Cantlay și colab. (1999) au identificat 5 familii neînrudite într-o perioadă de 7 ani într-un spital din zona Bristol, Anglia, cu BTHS. Mutații în gena G4.5 au fost găsite în toate cazurile (a se vedea, de exemplu, 300394.0006). Autorii s-au întrebat dacă BTHS este subdiagnosticat și au sugerat ca toți sugarii de sex masculin sau copiii mici care prezintă cardiomiopatie dilatativă idiopatică să fie atent investigați pentru BTHS. Ei au remarcat că neutropenia asociată este variabilă, iar nivelurile de acid 3-metilglutaconic urinar fluctuează. Ei au pledat pentru analiza mutațiilor, dacă este disponibilă.

Valianpour et al. (2002) au folosit cromatografia lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă cu electrospray pentru a cuantifica cardiolipina totală și subclasele moleculare în fibroblastele de la 5 pacienți cu sindrom Barth și au comparat valorile cu cele dintr-un grup de control sănătos și un grup cu alte boli. Pacienții cu sindrom Barth prezentau o scădere a cardiolipinelor totale și a subclaselor de cardiolipină, în special a tetralinoleoil-cardiolipinei. Ei au sugerat utilizarea acestui test biochimic pentru diagnostic, urmat de analiza mutațiilor.

Steward et al. (2010) au afirmat că aproximativ 160 de cazuri neînrudite erau cunoscute în baza de date genetice a Fundației pentru Sindromul Barth și au remarcat că existau multiple bariere în calea determinării cazurilor: creșterea relativ mică a excreției de acid organic este ușor de ratat sau poate fi absentă; neutropenia poate fi intermitentă sau inexistentă; și o etiologie virală pentru CMD acută este adesea presupusă atunci când CMD este observată în combinație cu neutropenia, iar acest diagnostic greșit este agravat de ameliorarea adesea remarcabilă a CMD cu vârsta, confirmând aparent suspiciunea că pacientul s-a recuperat după o insultă virală acută.

Ostman-Smith și colab. (1994) au descris un caz de acidurie 3-metilglutaconică de tip II legată de X la un sugar de sex masculin care a fost internat în spital cu insuficiență cardiacă congestivă gravă la vârsta de 3 săptămâni. S-a suspectat o cauză metabolică a cardiomiopatiei sale dilatate din cauza apariției pe electrocardiogramă a unei forme neobișnuite de „cocoașă de cămilă” a undelor T și a îngroșării progresive a peretelui ventricular stâng cu ecogenitate crescândă. Digitalina nu a asigurat o ameliorare susținută, iar suplimentarea cu L-carnitină a fost asociată cu o deteriorare rapidă a stării cardiace și poate fi contraindicată în această afecțiune. Într-un moment în care pacientul era moribund, doze mari de acid pantotenic, un precursor al coenzimei A, au produs o ameliorare dramatică și susținută a funcției miocardice și a creșterii, a numărului de celule neutrofile, a hipocolesterolemiei și a hiperuricemiei, ceea ce a sugerat că disponibilitatea limitată a coenzimei A a fost procesul patologic fundamental în această afecțiune. După 13 luni, ameliorarea clinică s-a menținut, iar funcția miocardică era aproape normală. Pantotenolul oral, spre deosebire de acidul pantotenic, nu a fost eficient. Deoarece defectul enzimatic specific în această afecțiune era atunci necunoscut, tratamentul dietetic sugerat a fost în întregime empiric.

Barth et al. (2004) au afirmat că primele descrieri ale sindromului Barth s-au referit la „fibroelastoza endocardică legată de X” (EFE) din cauza aspectului perlat strălucitor al fibrozei endocardului observată la autopsie. Cu toate acestea, pe măsură ce s-au dezvoltat metodele de vizualizare a dinamicii inimii in vivo, lipsa unei contracții adecvate a devenit centrul atenției, iar terminologia descriptivă s-a schimbat în „cardiomiopatie dilatativă”.