Saureus are un repertoriu extraordinar de factori de virulență care îi permite să supraviețuiască în condiții extreme în cadrul gazdei umane. Un armamentar atât de elaborat ar putea să ne determine să speculăm că specia umană nu ar fi pe măsura acestui agent patogen și ar putea fi foarte vulnerabilă la o infecție severă cu S. aureus. În mod surprinzător, S. aureus menține un control fin al expresiei virulenței și, în cea mai mare parte, rareori provoacă infecții grave la indivizi anterior sănătoși.
Totuși, în ultimii 10 ani am asistat la apariția unor noi clone de MRSA care s-au răspândit rapid pe toate continentele, provocând infecții galopante ale pielii și ale țesuturilor moi și unele boli neobișnuit de grave. Spre deosebire de clonele tradiționale de MRSA, care sunt în mare parte limitate la mediile de asistență medicală și care atacă gazde imunocompromise sau gazde cu factori predispozanți, aceste clone de S. aureus rezistent la meticilină asociate comunității (CA-MRSA) infectează gazde anterior sănătoase, în special copii, adulți tineri și de vârstă mijlocie.
Această recenzie este scrisă având ca public țintă cercetătorii clinicieni. Pentru a transmite o mai bună apreciere a patogenezei MRSA, voi descrie mai întâi obstacolele pe care S. aureus trebuie să le depășească pentru a stabili o infecție și apoi voi evidenția aspectele patogenezei care sunt unice pentru MRSA asociat asistenței medicale (HA-MRSA) și CA-MRSA. Cititorii sunt trimiși la multe recenzii excelente despre colonizarea și patogeneza S. aureus (1-6) care descriu mai pe larg mecanismele de virulență.
Colonizarea.
S. aureus dobândit dintr-o sursă externă ar putea fi cauza unei infecții atunci când este inoculat într-o rană deschisă. Mai frecvent, gazda umană este infectată de bacteriile care îi colonizează pielea sau suprafața mucoaselor (7,8). Suprafețele mucoase care adăpostesc S. aureus includ nasul, gâtul, peretele vaginal și tractul gastrointestinal. Portul nazal este probabil cel mai important, deoarece scobirea nasului ar putea disemina efectiv bacteria pe alte suprafețe corporale și la alte gazde (9). În mod remarcabil, 20 % dintre indivizi sunt colonizați în mod persistent în nas și 30 % sunt colonizați în mod tranzitoriu. Definiția portul persistent și tranzitoriu variază în funcție de studiu, dar, în general, este descrisă ca fiind o singură cultură pozitivă pe un tampon nazal (tranzitoriu) față de cel puțin două culturi pozitive consecutive la o săptămână distanță (persistent). Colonizarea este, de asemenea, mai frecventă în rândul copiilor mai mici și al pacienților cu HIV și diabet (4).
Deși colonizarea predispune un individ la infecția cu S. aureus, un studiu arată că, după o infecție nosocomială, indivizii colonizați au o boală cu S. aureus mai puțin severă în comparație cu indivizii necolonizați (7). Acest lucru ridică întrebarea dacă nu cumva colonizarea ar putea induce o imunitate adaptivă de nivel scăzut, astfel încât infecțiile ulterioare să devină mai ușoare. În sprijinul acestei opinii, un studiu a arătat că portul de S. aureus care adăpostește toxina sindromului de șoc toxic (TSST) este asociat cu producerea și menținerea anticorpilor împotriva toxinei (10). Dimpotrivă, majoritatea indivizilor care dobândesc sindromul de șoc toxic al stafilocococului nu prezintă anticorpi împotriva TSST.
Pentru S. aureus, colonizarea nasului uman reprezintă o provocare semnificativă care necesită nu numai aderența la celulele epiteliale nazale, ci și o capacitate de a face față apărării gazdei și microorganismelor rezidente concurente. S. aureus aderă și invadează celulele epiteliale ale gazdei cu ajutorul unei varietăți de molecule care sunt denumite colectiv componente ale suprafeței microbiene care recunosc moleculele matricei adezive (MSCRAMM). S-a sugerat că o serie de produse bacteriene (inclusiv MSCRAMM) sunt importante pentru aderența și atașarea la celulele epiteliale nazale, dar doi factori (factorul de aglomerare B și acidul teicoichoic asociat peretelui) și-au dovedit până în prezent rolul în colonizarea nazală a oamenilor și șobolanilor (11,12).
Disperienții imunitari ai gazdei pentru colonizarea nazală bacteriană includ peptide antimicrobiene, lizozim, lactoferrină și IgA (4). Cu toate acestea, se cunosc puține lucruri despre apărarea critică a gazdei împotriva colonizării cu S. aureus. Un studiu la șoareci a identificat regulatorul de conductanță transmembranară a fibrozei chistice și receptorul 2 de tip toll-like, dar nu și receptorul 4 de tip toll-like, ca factori importanți care controlează portul S. aureus (13).
Flora nazală rezidentă reprezintă o provocare la fel de formidabilă pentru S. aureus. Studiile efectuate asupra purtătorilor și non-purtătorilor de S. aureus au arătat că prezența anumitor bacterii, cum ar fi corynebacterium, S.epidermidis sau S. pneumoniae, ar putea împiedica portul de S. aureus (14). Introducerea vaccinului S. pneumoniae, de exemplu, s-a demonstrat în unele studii (15), dar nu și în altele (16), că duce la o creștere semnificativă a colonizării cu S. aureus, ceea ce i-a determinat pe unii să speculeze că S. pneumoniae și S. aureus ar putea concura pentru aceeași nișă. Mecanismul general al competiției de nișă este propus a fi o competiție bacteriană pentru aderența la același receptor al gazdei. În plus, anumiți concurenți, cum ar fi S. pneumoniae, secretă peroxid de hidrogen, care, la o concentrație ridicată, suprimă creșterea S. aureus (17). S. aureus ar putea contracara prin secreția de catalază și, probabil, de alți antioxidanți care neutralizează peroxidul de hidrogen (18).
După ce se stabilește colonizarea, S. aureus este poziționat în imediata apropiere a gâtului, urechilor, gurii și sinusurilor; totuși, în mod surprinzător, transportul nazal surprinzător duce rareori la o infecție evidentă a acestor locuri. Studiile privind reglarea S. aureus sugerează că, în timpul colonizării, multe gene de virulență ale S. aureus pot fi reglate în sens negativ (19). Printre genele care controlează colonizarea și virulența S. aureus, cel mai bine cunoscut regulator global este gena accesorie de reglare agr, care a fost descrisă în detaliu în multe recenzii excelente (19). Pe scurt, agr este un locus de quorum sensing, care controlează direct expresia unui număr de factori de virulență și colonizare. Reglarea în jos a agr este asociată cu colonizarea, iar activarea agr cu invazia gazdei. O întrebare critică este deci ce declanșează activarea genelor de virulență ale S. aureus pentru a iniția infecția.
Patogenie.
Infecțiile apar frecvent ca o consecință a inoculării S. aureus într-o rană deschisă. Alternativ, în căile respiratorii superioare, infecția virală deteriorează mucoasele și predispune gazda la pneumonie cu S. aureus, care se prezintă în mod clasic la o săptămână după debutul infecției gripale.
Se crede că expunerea inițială a S. aureus la țesuturile gazdei dincolo de suprafața mucoaselor sau a pielii declanșează reglarea superioară a genelor de virulență (19). În ceea ce privește gazda, fagocitele și celulele epiteliale rezidente în piele sau în țesutul mucoasei răspund fie la produsele bacteriene, fie la leziunile tisulare prin activarea sistemului imunitar. Peptidoglicanul și lipoproteinele S. aureus sunt detectate de moleculele de recunoaștere a tiparelor gazdei (20,21); produsele de degradare a hialuronanului (22) și liganzii receptorilor endogeni de tip toll-like (ARN, ADN, HMGB1) eliberați de țesuturile necrotice (23,24) în timpul infecției sporesc și mai mult semnalizarea proinflamatorie care duce la activarea celulelor imune locale și la recrutarea de neutrofile și macrofage.
Se recunoaște, în general, că S. aureus supraviețuiește bine atât în interiorul cât și în afara celulelor gazdă. În mediul extracelular, S. aureus trebuie să depășească opsonizarea de către complement și anticorpi, ceea ce duce direct sau indirect la uciderea lui S. aureus sau la absorbția de către fagocite prin intermediul receptorilor Fc sau ai complementului. S. aureus evită opsonofagocitoza prin exprimarea pe suprafața sa a unei capsule, a factorului de aglomerare A, a proteinei A și a unui număr de inhibitori ai complementului, toate acestea inactivând sau împiedicând opsoninele gazdei să se lege sau să direcționeze bacteria pentru distrugere (3,6) (Fig. 1).
S. aureus strategii de supraviețuire în timpul infecției. MSCRAMM, Microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules; CHIP, chemotaxis inhibitory protein; Eap, extracellular adherence protein; SOD, superoxid dismutase; PSM, phenol soluble modulin; Isd, iron-regulated surface determinant; TCR, T cell receptor; TSST, toxic shock syndrome toxin.
S. aureus se poate adăposti în celulele epiteliale, în celulele endoteliale și chiar în macrofage (25). În schimb, neutrofilele reprezintă o provocare mai formidabilă pentru S. aureus, așa cum reiese din incidența crescută a infecțiilor invazive cu S. aureus la pacienții cu disfuncții ale neutrofilelor (de exemplu, boala granulomatoasă cronică și deficitul de aderență a leucocitelor). S. aureus implementează o serie de strategii pentru a rezista la uciderea neutrofilelor. În primul rând, secretă două molecule, proteina inhibitoare de chemotaxie (CHIP) și proteina de aderență extracelulară (Eap), care blochează recunoașterea de către neutrofile a factorilor chemotactici (26) și, respectiv, legarea neutrofilelor la molecula de aderență endotelială ICAM-1 (27). Inhibarea legării ICAM-1 previne adeziunea leucocitelor, diapadeza și extravazarea din fluxul sanguin către focarul de infecție.
La sosirea la focarul de infecție, neutrofilele declanșează o baterie de substanțe antimicrobiene, inclusiv peptide antimicrobiene, specii reactive de oxigen (ROS), specii reactive de azot, proteaze și lizozim. Apărarea împotriva ROS este mediată la S. aureus prin desfășurarea unui număr mare de enzime antioxidante (de exemplu, catalază, pigment, superoxid dismutază) care neutralizează ROS și speciile reactive de azot (3). Peptidele antimicrobiene care se bazează parțial pe direcționarea bacteriilor cu sarcină negativă sunt respinse de S. aureus prin strategii care îi modifică sarcinile de suprafață (28,29). În plus, peptidele antimicrobiene sunt degradate (aureolizină) (30) și neutralizate (stafilocinază) (31).
Ca măsură preventivă, S. aureus contraatacă prin secreția de toxine specifice, care lizează neutrofilele. S. aureus exprimă un număr mare de toxine cu două componente (32), dintre care multe au specificitate pentru celulele umane, dar nu și pentru cele de șoarece; prin urmare, multe dintre funcțiile lor nu au fost caracterizate. Modulina solubilă în fenol (PSM), identificată recent, este un grup de peptide bacteriene descrise anterior la S. epidermidis, care induc inflamația și citoliza neutrofilelor. Rolul de virulență al peptidelor PSM a fost confirmat într-un model de infecție cutanată cu CA-MRSA (33).
În afară de eludarea apărării imunitare a gazdei, supraviețuirea bacteriană în cadrul gazdei umane depinde de achiziționarea cu succes a nutrienților, în special a fierului (34). În timpul infecției, 95% din fier este sechestrat în celulele gazdei, iar fierul seric este legat în cea mai mare parte de proteinele gazdei care nu sunt ușor de accesat. S. aureus secretă compuși cu mare afinitate de legare a fierului (aureochelin și stafilofirină) în timpul lipsei de fier (35,36). În plus, la detectarea unui nivel scăzut de fier, S. aureus inițiază transcrierea unui program de achiziție a fierului (isd) care permite captarea hemei și a haptoglobinei de pe suprafața celulară, transportul complexului de fier prin membrana plasmatică și degradarea oxidativă ulterioară a hemei în citoplasmă (34).
O infecție bacteriană severă induce în mod normal gazdei un răspuns imunitar adaptativ în decurs de 7-10 zile pentru a limita infecția în curs de desfășurare și pentru a preveni viitoarele reinfecții. Cu toate acestea, una dintre caracteristicile biologiei S. aureus este capacitatea agentului patogen de a infecta gazda umană în mod repetat de-a lungul vieții. Mecanismul care stă la baza evitării răspunsului imunitar adaptativ este puțin cunoscut; cu toate acestea, studiile au arătat că enterotoxinele stafilococice, TSST și Eap (un analog MHC de clasă II) ar putea modifica funcțiile celulelor T prin direcționarea căii de activare a receptorilor celulelor T (37,38). Acest lucru a fost interpretat ca o tactică elaborată de S. aureus pentru a împiedica dezvoltarea memoriei pe termen lung. De asemenea, s-a demonstrat că proteina A epuizează celulele B din zona marginală splenică, care sunt precursoare ale celulelor B (39). Rezultatul ar putea fi generarea slabă a unui răspuns specific al celulelor B. Aceste mecanisme, împreună cu strategiile descrise anterior pentru a bloca legarea eficientă a anticorpilor la suprafața bacteriană, ar putea fi motive importante care stau la baza motivelor pentru care rămânem susceptibili la infecții cu S. aureus pe tot parcursul vieții noastre.
Alte mecanisme de virulență cu semnificație clinică includ formarea de biofilme care permit lui S. aureus să persiste pe materiale plastice și să reziste la apărarea gazdei sau la antibiotice (3), precum și variantele de colonii mici care ajută S. aureus să supraviețuiască într-o stare inactivă din punct de vedere metabolic în condiții dificile. Variantele de colonii mici au fost implicate în infecții cronice, cum ar fi osteomielita cronică (40).
Patogenia S. aureus.
MRSA merită o considerație separată în patogeneza S. aureus, deoarece este asociat cu o epidemiologie distinctă, în special morbiditate și mortalitate. În mod remarcabil, se estimează că numărul bolilor invazive și al deceselor atribuibile MRSA în 2005 este de 94.360 și 18.650 în Statele Unite, eclipsând mortalitatea atribuită HIV (41). MRSA poate fi împărțit în HA-MRSA și CA-MRSA, două grupuri de bacterii diferite din punct de vedere genotipic, care vizează populații diferite, dar care se suprapun și provoacă boli diferite.
HA-MRSA.
MRSA a apărut pentru prima dată în anii 1960, dar a devenit din ce în ce mai problematic în anii 1990, în special în cadrul unităților de terapie intensivă, unde a devenit o cauză majoră de infecții nosocomiale (42). HA-MRSA găzduiește casete cromozomiale stafilococice mari (SCCmec tipuri I-III), care codifică una (SCCmec tip I) sau mai multe gene de rezistență la antibiotice (SCCmec tip II și III). Este posibil ca rezistența la antibiotice să fi permis bacteriei să supraviețuiască într-un mediu în care utilizarea antibioticelor este frecventă.
Este interesant faptul că, atunci când este îndepărtat din mediul sanitar, HA-MRSA cauzează rareori boli la persoanele fără condiții predispozante. Prin urmare, s-a sugerat că HA-MRSA reprezintă tulpini mai puțin robuste de S. aureus care ar putea supraviețui doar în medii în care competiția bacteriană este limitată de presiunea antibiotică (43). În sprijinul acestui punct de vedere, HA-MRSA prezintă un timp de generare mai lung în comparație cu S. aureus sensibil la meticilină (MSSA) (30 de minute pentru HA-MRSA față de 23 de minute pentru MSSA) (44). Într-un studiu de mică amploare, tulpinile de HA-MRSA au prezentat o sensibilitate crescută la uciderea de către neutrofile și au fost mai puțin patogene atunci când au fost administrate la șoareci pe cale sistemică (45). Mai mult, compararea directă a tulpinilor CA-MRSA și HA-MRSA a arătat că HA-MRSA exprimă niveluri mai scăzute de peptide PSM (33), indicând astfel un posibil defect în reglarea virulenței HA-MRSA. În concordanță cu ultima constatare, multe izolate clinice de HA-MRSA prezintă un genotip agr- sau un genotip mixt agr+ și agr- (46). Deși aceste genotipuri ar putea explica natura relativ nepatogenă a HA-MRSA față de gazdele imunocompetente, este posibil ca un genotip agr- sau un genotip mixt agr+ și agr- să fie benefic pentru supraviețuirea HA-MRSA în mediul medical; genotipul agr- ar putea, de exemplu, să faciliteze formarea de biofilme (47) și proliferarea pe tuburi de plastic.
În timp ce medicii încearcă să se lupte cu problema rezistenței la antibiotice pusă de HA-MRSA, există din ce în ce mai multe rapoarte despre CA-MRSA, mai virulent, care se infiltrează în mediul medical (41,48). Impactul acestei migrații necesită o monitorizare mai atentă, deoarece ar putea necesita strategii de control și tratament mai agresive și diferite.
CA-MRSA.
Până la sfârșitul anilor 1990, infecțiile cu MRSA au fost în mare parte limitate la persoanele imunocompromise sau la persoanele expuse la asistență medicală. În 1997, decesul a patru copii sănătoși din cauza pneumoniei și septicemiei cu MRSA a anunțat sosirea unui nou tip de MRSA (49). La scurt timp după aceea, cazurile de MRSA au luat amploare pe toate continentele; majoritatea cazurilor au fost limitate la câteva linii clonale care erau foarte diferite de HA-MRSA, care aveau în comun o casetă SCCmec de tip IV de dimensiuni reduse și care codificau genele pentru leucocidina Panton-Valentine (PVL) (50).
Tulpinile de CA-MRSA au fost responsabile de o creștere dramatică a incidenței infecțiilor, în special a pielii și a țesuturilor moi (51,52) și au fost cauza multor infecții neobișnuit de grave, cum ar fi pneumonia necrozantă, fasciita necrozantă și miozita (53-55). Schimbarea manifestărilor clinice ale S. aureus a determinat speculații conform cărora infecțiile cu CA-MRSA reflectă infecția cu tulpini mai virulente. Au fost efectuate puține studii comparative ale virulenței CA-MRSA față de MSSA și nu este clar dacă toate clonele CA-MRSA sunt mai virulente (56,57). Cu toate acestea, o clonă de CA-MRSA, USA300, s-a dovedit a fi deosebit de reușită (58), răspândindu-se rapid pentru a deveni clona dominantă în majoritatea regiunilor din Statele Unite și apărând în Canada și Europa. Numeroase rapoarte au asociat USA300 cu infecții mai grave ale oaselor, pielii și țesuturilor moi (55,57). Prin urmare, studiile privind USA300 ar putea furniza informații importante privind patogeneza CA-MRSA.
Constatările epidemiologice, deși sugerează un fenotip mai virulent, trebuie interpretate cu prudență. În mod specific, incidența crescută a bolii CA-MRSA ar putea fi atribuită: 1) supraviețuirii sporite în mediul înconjurător (fomite, animale de companie), 2) transmiterii crescute, 3) colonizării mai robuste, 4) reducerii pragului bacterian pentru activarea genelor de virulență și 5) creșterii patogenității în timpul infecției. Analizele multiple ale focarelor USA300 sugerează că este posibil ca clona CA-MRSA să fi sporit transmiterea prin contactul piele-piele sau piele-fomite (58,59). Într-un studiu privind bărbații care au avut relații sexuale cu bărbați, rata ridicată de infecții perineale, fesiere și genitale cu USA300 sugerează că această clonă are o eficacitate de transmitere mai mare (59). Mai mult, o comparație a ratei de colonizare a pielii între pacienții infectați cu HA-MRSA, CA-MRSA și MSSA a demonstrat că persoanele infectate cu CA-MRSA au avut o rată semnificativ mai mare de colonizare a pielii (58). Dovezile epidemiologice care susțin o patogenitate mai mare a CA-MRSA în comparație cu MSSA sunt disponibile dintr-o analiză prospectivă a osteomielitei la copii (57). În acel studiu, copiii identificați ca având infecții cu CA-MRSA PVL+ prezentau niveluri mai ridicate ale markerilor de inflamație (proteina C reactivă și rata de sedimentare) la admitere, excluzând astfel posibilul efect de confuzie al tratamentului cu antibiotice asupra rezultatului bolii (57). Împreună, aceste studii sugerează că clonele precum USA300 au un succes deosebit, deoarece se transmit mai ușor, colonizează mai bine și sunt mai patogene.
Printre factorii de virulență putativă propuși a fi principalul factor determinant al epidemiei de CA-MRSA, PVL a fost cel mai mult studiat (1,2,60). PVL a fost găsită în tulpina epidemică S. aureus de tip fag 80/81 care a provocat o incidență ridicată a infecțiilor în anii 1950 (61) și se găsește în majoritatea clonelor de CA-MRSA (50). Acesta a fost asociat în multe serii de cazuri cu pneumonie necrozantă severă (62), furunculoză (63) și osteomielită severă (57). Toxina cu două componente, atunci când a fost injectată în iepuri sau șoareci, a produs o inflamație și o necroză semnificative (64,65) și a demonstrat capacitatea de a induce citoliza neutrofilelor (66), apoptoza (67) sau secreția de molecule proinflamatorii în funcție de condițiile de cultură (68). Cu toate acestea, demonstrarea directă a unui rol de virulență a fost contradictorie (69-71). Labandeira-Rey și colab. (65) au arătat că PVL este un determinant major de virulență într-un model de pneumonie necrozantă la șoareci, folosind tulpini de laborator în care se introduce un vector care exprimă PVL. În schimb, Voyich et al. (71) și Bubeck Wardenburg et al. (69) au utilizat mutanți PVL în fondul USA300 și USA400 și au constatat fie că nu există nicio diferență, fie un efect protector conferit de PVL. Este posibil ca șoarecii să reprezinte un model mai puțin sensibil în comparație cu gazda umană, deoarece leucocitele de șoarece, ținta activității PVL, prezintă o sensibilitate redusă la liza PVL în comparație cu leucocitele umane (66). Am testat recent această ipoteză prin generarea de mutanți PVL pe fondul a două izolate de fasciită necrozantă USA300. Într-un model de infecție severă a țesuturilor moi, am arătat că tulpinile de fasceită necrozantă USA300 PVL+ au provocat leziuni musculare mai semnificative în comparație cu tulpinile mutante izogene PVL- (Tseng și Liu, date nepublicate). Speculăm că utilizarea unor inoculații mai mari sau a unor modele animale mai sensibile ar putea fi cheia pentru a descoperi un efect de prag al PVL.
Elementul mobil catabolic al argininei de tip I (ACME) are multe proprietăți care îl fac un candidat la fel de atractiv pentru a explica succesul USA300 (72). Se crede că ACME este transferat pe orizontală de la S. epidermidis, comensal omniprezent al pielii (analizat în Ref. 1). Acesta codifică mai multe gene, dar două grupuri de gene, arc (sistem de deiminază a argininei) și opp-3 (transportor ABC), prezintă un interes deosebit. La anumite bacterii, s-a demonstrat că sistemul arginină deiminază catabolizează L-arginina pentru a furniza o sursă de ATP și ar putea ridica pH-ul pielii umane acide la unul mai potrivit pentru colonizarea bacteriană (1). Opp-3 este un membru al familiei de transportatori ABC implicat în mai multe funcții care ar putea fi benefice pentru supraviețuirea bacteriilor la suprafața pielii, inclusiv absorbția nutrienților peptidici, aderența celulelor eucariote și rezistența la peptidele antimicrobiene. Astfel, dobândirea ACME de către S. aureus, un colonizator tranzitoriu al pielii, poate permite CA-MRSA să colonizeze pielea în mod permanent, sporind astfel probabilitatea apariției unei infecții cutanate în cazul oricărei întreruperi a barierei cutanate. Dovezile conform cărora CA-MRSA colonizează mai bine pielea în comparație cu MSSA și HA-MRSA au fost furnizate de Miller și colaboratorii săi (58). Până în prezent, nu a existat nicio dovadă directă că ACME contribuie la colonizarea pielii.
Peptidele PSM au fost descrise anterior ca contribuind la infecția cutanată cu CA-MRSA la șoareci (33). Deși nu sunt unice pentru CA-MRSA, peptidele PSM sunt exprimate la un nivel mai ridicat în CA-MRSA în comparație cu HA-MRSA, ceea ce induce sugestia că diferențele în reglarea globală a virulenței ar putea fi un factor important în virulența CA-MRSA. Montgomery et al. (73) au arătat că, în rândul CA-MRSA, tulpinile USA300 sunt mai patogene decât tulpinile USA400. Diferența de virulență s-a corelat cu o expresie mai mare a mai multor gene de virulență de către tulpinile USA300 în comparație cu tulpinile USA400.
Mulți alți factori de virulență putativi exprimați în mod unic de tulpinile CA-MRSA rămân de explorat (50,72). Nu se cunoaște modul în care fiecare produs ar putea contribui la patogenitatea tulpinii specifice. Cu toate acestea, dacă briciul lui Occam, principiul parcimoniei de diagnosticare utilizat frecvent în procesul de luare a deciziilor clinice, trebuie să ghideze evaluarea patogenezei CA-MRSA, este probabil ca unul sau foarte puțini factori să fie în cele din urmă responsabili pentru apariția simultană a mai multor clone epidemice de CA-MRSA.
Direcție viitoare.
Emergența CA-MRSA a anunțat o eră de incertitudine în domeniul sănătății publice și al îngrijirii pacienților, pe măsură ce rezistența la antibiotice și virulența convergeau pentru a crea o criză majoră de sănătate. Pe măsură ce epidemia a evoluat și s-a extins, cercetarea s-a străduit să atingă următoarele obiective: 1) identificarea cauzei și a mecanismului care stă la baza epidemiei; 2) dezvoltarea de antibiotice care să nu devină rapid învechite; 3) dezvoltarea unui vaccin eficient. Până în prezent, obiectivele au fost îndeplinite cu diferite grade de succes.
Înțelegerea noastră a epidemiei de CA-MRSA este încă limitată, în ciuda abundenței de studii epidemiologice și fundamentale. Cel mai fundamental, nu știm ce face ca bacteria să fie mai patogenă. Studiul S. aureus va necesita dezvoltarea unor modele animale care să se apropie mai mult de infecțiile umane. S. aureus nu este un colonizator natural al șoarecilor; prin urmare, mulți dintre factorii de virulență elaborați de S. aureus pentru a se sustrage sistemului imunitar uman s-ar putea dovedi mai dificil de studiat la șoareci, PVL fiind un prim exemplu. Deși continuă să existe un loc important pentru cercetarea tradițională pe șoareci, care permite manipularea factorilor imunitari ai gazdei folosind șoareci knockout deja generați, un model care să simuleze boala umană ar putea fi obținut prin utilizarea altor animale sau prin dezvoltarea unor modele de șoareci parțial umanizate, în care sistemul imunitar înnăscut sau adaptativ al șoarecilor este înlocuit cu omologul său uman (74).
După cum s-a discutat anterior, alte mecanisme decât virulența ar putea explica incidența și severitatea crescută a bolii CA-MRSA. Prin urmare, studiul factorilor bacterieni trebuie extins la teste care să depășească testele tradiționale de virulență, inclusiv colonizarea, rezistența la stimuli de mediu, așa cum sunt ghidate de constatările epidemiologice. Aceste studii ar implica, în mod optim, colaborarea între epidemiologi și cercetătorii fundamentali.
În ultimii ani, amenințarea reprezentată de S. aureus rezistent la antibiotice a alimentat efortul de cercetare pentru a descoperi noi clase de antibiotice. Deoarece ecranările tradiționale ale bibliotecilor de medicamente au fost lente în identificarea de noi antibiotice, o strategie alternativă a fost vizarea unor factori de virulență importanți. De exemplu, am demonstrat că pigmentul auriu al S. aureus este un factor de virulență, deoarece protejează bacteria de uciderea oxidanților gazdei (75). Deoarece pigmentul S. aureus și colesterolul uman au în comun sinteza unui precursor comun, am reușit să identificăm un inhibitor al colesterolului uman care a blocat pigmentarea S. aureus și a redus virulența S. aureus la șoareci (76). De asemenea, toxina alfa, care este elaborată de multe, dar nu de toate tulpinile clinice de S. aureus, a demonstrat o funcție de virulență într-un model de infecție pulmonară cu CA-MRSA, iar aplicarea de anticorpi specifici împotriva toxinei alfa s-a dovedit a ameliora semnificativ leziunile pulmonare (77). Aceste strategii bazate pe virulență s-ar putea dovedi a fi adjuvante utile pentru terapeutica tradițională.
În cele din urmă, este nevoie de un vaccin eficient pentru a rezolva criza de sănătate cauzată de MRSA. La apogeul problemei S. pneumoniae rezistent la penicilină, în urmă cu 8 ani, introducerea unui vaccin eficient a scăzut rapid incidența bolilor invazive și a evitat o criză majoră de sănătate. O problemă similară de rezistență la antibiotice a fost rezolvată prin introducerea unui vaccin eficient împotriva H. influenzae. Cu toate acestea, epidemia de MRSA reprezintă o provocare diferită și mai formidabilă. În primul rând, S. aureus este un organism mai complex, care nu depinde de un singur factor major de virulență pentru a provoca boli. Reglarea sa selectivă a factorilor de virulență în timpul diferitelor faze ale infecției ar putea face ca vaccinul împotriva unui singur factor să fie relativ ineficient. Eșecul recent al testelor de imunizare activă sau pasivă împotriva polizaharidelor capsulare (StaphVAX), ClfA și SdrG (Veronate) (78) poate fi o dovadă a acestui principiu. Prin urmare, experții au propus ca vaccinul împotriva S. aureus să fie mai eficient dacă sunt vizați mai mulți factori selectivi (revăzut în Ref. 78).
O problemă mai fundamentală, cu implicații directe asupra dezvoltării vaccinului, este de ce gazda umană este susceptibilă în mod persistent la infecția cu S. aureus pe tot parcursul vieții. Cercetările au indicat faptul că produsele bacteriene, cum ar fi proteina A și enterotoxinele stafilococice, pot avea roluri în modularea funcțiilor celulelor T și B (38,39); cu toate acestea, mecanismele de evitare a imunității adaptative după infecția cu S. aureus rămân în mare parte necunoscute. Înțelegerea acestor mecanisme poate deține cheia finală a unui vaccin de succes.
În concluzie, patogeneza S. aureus va rămâne un domeniu de cercetare intens important pentru anii următori. Majoritatea studiilor publicate estimează rata actuală de colonizare nazală a CA-MRSA la mai puțin de 5% (79,80); prin urmare, dacă rata de colonizare continuă să crească, epidemia se va extinde probabil. Nu este clar dacă, în timp, gazda umană ar putea dezvolta un răspuns imunitar adaptativ la noii factori de virulență exprimați de tulpinile CA-MRSA. În cazul în care acești factori de virulență contribuie în mod semnificativ la epidemie, neutralizarea acestor factori ar putea duce la diminuarea epidemiei. Dacă sistemul imunitar uman nu este capabil să se adapteze, omenirea va trebui să abordeze problema prin cercetare, iar succesul va depinde de concentrarea efortului de cercetare, de finanțare și de abordări multidisciplinare bine coordonate, orientate spre abordarea unor întrebări-cheie selectate.
.