Impactul lățimii de distribuție a globulelor roșii asupra riscului viitor de cancer și a mortalității din toate cauzele în rândul pacienților cu cancer - Studiul Tromsø | SG Web

Lățimea de distribuție a globulelor roșii (RDW) a fost recent asociată cu riscul de boli cardiovasculare și mortalitate din toate cauzele.1,2 Mecanismele care stau la baza rămân neelucidate, dar nivelurile ridicate de RDW pot fi cauzate de inflamație sau de o stare nutrițională deficitară.3 Inflamația și malnutriția sunt factori de risc cunoscuți ai cancerului, iar inflamația cronică poate duce la apariția cancerului în mai multe organe.4,5

Studii recente de control de caz au arătat asocieri între RDW și cancerul de colon și obstrucția biliară malignă.6,7 În plus, s-a demonstrat că RDW prezice cancerul la pacienții cu pierdere neintenționată în greutate și că este asociat cu un prognostic slab la pacienții cu cancer pulmonar și mielom multiplu.8-10 Deoarece malignitatea activă este însoțită de un răspuns inflamator prelungit, iar procesele inflamatorii influențează RDW,3,5,11 designul retrospectiv al acestor studii anterioare face imposibilă determinarea dacă RDW ridicat este legat în mod cauzal de dezvoltarea cancerului. Deoarece există cunoștințe limitate în ceea ce privește asocierea dintre RDW ridicat și dezvoltarea viitoare a cancerului sau activitatea bolii, am realizat astfel un studiu prospectiv de amploare bazat pe populație pentru a evalua impactul RDW asupra riscului viitor de cancer incident, stadiul cancerului și mortalitatea în rândul pacienților cu cancer.

Participanții au fost recrutați din cel de-al patrulea sondaj al Studiului Tromsø efectuat în 1994-95. O descriere detaliată a designului studiului și a populației a fost publicată în altă parte.12 Comitetul regional de etică a cercetării medicale și de sănătate a aprobat studiul, iar toți cei 25 383 de subiecți incluși și-au dat consimțământul scris de participare. Informațiile de bază au fost colectate prin chestionare autoadministrate, probe de sânge și un examen fizic.1 Diagnosticul incident de cancer, gradul și localizarea acestuia, precum și mortalitatea în rândul pacienților cu cancer au fost înregistrate de la data înscrierii până la sfârșitul urmăririi, la 31 decembrie 2010. Toate diagnosticele de cancer din populația norvegiană sunt înregistrate în Registrul de cancer din Norvegia, iar informațiile despre cancerul din cohortă au fost obținute prin corelarea cu registrul de cancer cu ajutorul unui număr unic de identificare personală din 11 cifre. Într-o evaluare recentă a calității datelor, Registrul de Cancer al Norvegiei a avut o exhaustivitate de 98,8%, 94% dintre cazuri fiind verificate histologic.13 Informațiile privind mortalitatea au fost obținute prin corelarea cu Registrul național al cauzelor de deces de la Statistica Norvegiei.

Analizele statistice au fost efectuate cu STATA, versiunea 13 (Stata corporation, College Station, TX, SUA). Pentru analizele asocierii dintre RDW și cancer, perioada de urmărire a persoanei a fost calculată de la data înscrierii până la data la care a fost diagnosticat pentru prima dată cancerul, până la data la care participantul a decedat sau s-a mutat din municipiul Tromsø, sau până la sfârșitul perioadei de studiu, în funcție de care dintre acestea a fost prima. Au fost utilizate modele de regresie a riscurilor proporționale Cox pentru a obține rapoarte de risc (HR) brute, ajustate în funcție de sex și multivariabile, cu intervale de încredere (IC) de 95% pentru cancerul incident în funcție de nivelurile RDW. Cea mai mică cuartilă RDW a fost utilizată ca categorie de referință în modelele Cox, iar vârsta a fost utilizată ca interval de timp. Modelul multivariabil a inclus IMC, fumatul, numărul de globule albe și hemoglobina.

Pentru analiza asocierii dintre RDW și mortalitatea din toate cauzele în rândul pacienților cu cancer, timpul-persoană a fost calculat de la data diagnosticului de cancer până la data decesului, data migrării sau sfârșitul perioadei de studiu. Cele trei cuartile inferioare de RDW au fost reunite și utilizate ca categorie de referință în analiza mortalității.

În total, 1 191 de bărbați și 1 114 femei au fost diagnosticați cu cancer pe parcursul a 332 575 de ani-persoană de urmărire (mediana 15,7 ani). Nivelurile medii ale RDW au fost de 12,8% pentru bărbați și 12,9% pentru femei. În laboratorul spitalului nostru, intervalul de referință pentru RDW este de 11,7-14,5%. Anterior, am publicat date privind caracteristicile de bază în funcție de categoriile de RDW.2 Vârsta, numărul de globule albe din sânge, proporția de fumători și subiecții cu anemie au crescut cu categorii mai mari de RDW, în timp ce concentrația de hemoglobină a scăzut. Proporția de subiecți cu anemie, definită ca niveluri de hemoglobină <12,0 g/dL la femei și <13,0 g/dL la bărbați, a fost mai mare la femei decât la bărbați în toate categoriile RDW, în timp ce proporția de fumători a prezentat o creștere mai pronunțată de-a lungul cuartilelor RDW la bărbați decât la femei.

Riscul de cancer ajustat multivariabil a fost cu 30% mai mare la bărbații din cea mai mare comparativ cu cea mai mică cuartilă RDW (HR 1,30, 95% CI 1,07-1,59) (Tabelul 1), iar bărbații cu RDW peste percentila 95 (RDW ≥14,3%) au avut un risc de cancer cu 83% mai mare (HR 1,83, 95% CI 1,43-2,22). Aparent, nu a existat o asociere semnificativă între RDW și riscul de cancer la femei (HR cuartila superioară față de cea inferioară: 1,09, IC 95% 0,91-1,31) (Tabelul 1) (Tabelul 1). Cu toate acestea, stratificarea femeilor în funcție de vârstă (≥55 de ani) a evidențiat faptul că femeile de vârstă post-menopauză au prezentat un risc similar de cancer incident ca și bărbații din aceeași grupă de vârstă. Femeile cu vârsta peste 55 de ani din cea mai mare cuartilă de RDW au avut un risc cu 22% mai mare de cancer incident decât femeile din cele trei cuartile inferioare (HR 1,22, 95% CI 1,02-1,45) (date neevidențiate).

A existat o asociere între RDW ridicată și riscul crescut de metastaze regionale și distale la momentul diagnosticului la bărbații și femeile de vârstă postmenopauză (tabelul 2). La bărbați, o creștere cu 1% a RDW a fost asociată cu un risc crescut cu 21% de răspândire regională a cancerului (HR 1,21, IC 95% 1,11-1,33) și cu un risc crescut cu 19% de metastază distală (HR 1,19, IC 95% 1,06-1,33) după ajustarea multivariabilă (date neevidențiate). Estimările de risc au fost în esență similare la femei.

În medie, pacienții cu cancer au fost urmăriți timp de până la 3,9 ani după diagnosticul inițial de cancer (interval de la 1 zi la 15 ani). Asocierea dintre RDW și decesul după diagnosticul de cancer este prezentată în tabelul 3. În această perioadă, 500 (46%) pacienți de sex feminin și 590 (51%) de sex masculin au decedat. Pacienții de sex masculin bolnavi de cancer din cea mai mare cuartilă RDW au avut un risc de deces în timpul urmăririi cu 25% mai mare decât bărbații din cele trei cuartile inferioare (HR 1,25, 95% CI 1,05-1,49) după ajustarea multivariabilă. Asocierea dintre RDW și mortalitate a dispărut după ajustarea suplimentară pentru stadiul avansat al cancerului la momentul diagnosticului (HR cuartila 4 față de cuartilele 1-3: 1,09, IC 95% 0,91-1,30). A existat o tendință similară în rândul femeilor, deși estimarea riscului nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (HR cuartila 4 versus cuartilele 1-3: 1,18, 95% CI 0,97-1,43).

Constatările noastre sunt parțial susținute de studii anterioare privind asocierea dintre RDW și cancer.6-9 Într-un studiu caz-control, RDW a fost mai mare la 225 de pacienți cu cancer de colon comparativ cu 494 de controale fără cancer,6 și a fost raportat ca fiind un instrument util pentru a diferenția cauzele benigne și maligne ale obstrucției biliare.7 Deoarece cancerul ascuns poate afecta RDW prin inflamație de grad scăzut, am exclus 131 de participanți care au fost diagnosticați cu cancer în decurs de un an de la data includerii, rezultând un timp mediu de la includere la diagnostic de 9 ani. În plus, a fost efectuată o analiză de sensibilitate prin extinderea intervalului de excludere de la un an la doi ani de la includerea în studiu până la diagnosticul de cancer (excluzând încă 127 de subiecți), fără a afecta estimările de risc pentru cancer prin RDW. Mai mult, adăugarea timpului de la momentul inițial până la diagnosticul de cancer ca o variabilă de ajustare suplimentară nu a modificat rezultatele. Astfel, constatările noastre demonstrează o secvență temporală clară între expunere (RDW) și rezultat (cancer incident).

În timp ce nu a existat nicio asociere între RDW și cancer în rândul femeilor mai tinere de 55 de ani, femeile cu vârsta peste 55 de ani au avut un risc similar cu cel al bărbaților. Prevalența anemiei prin deficit de fier este mai mare la femeile aflate în premenopauză decât la cele aflate în postmenopauză,14 iar RDW este puternic asociat cu anemia prin deficit de fier.15 În cadrul celei mai înalte cuartile RDW din cohorta noastră, 22% dintre femeile mai tinere de 55 de ani aveau anemie, în timp ce proporția corespunzătoare a fost de 7% la femeile mai în vârstă. Mai mult, stratificarea cohortei în funcție de starea de anemie și ajustarea pentru concentrația de hemoglobină nu a influențat estimările de risc pentru cancer în funcție de RDW (datele nu sunt prezentate). Constatările noastre indică faptul că anemia, și în special deficitul de fier, nu reprezintă probabil legătura de bază dintre RDW ridicat și riscul de cancer. Sugerăm că alte mecanisme decât anemia și deficitul de fier fără anemie, cum ar fi înrăutățirea stării de sănătate cu inflamație ulterioară de grad scăzut, pot lega RDW ridicat de riscul de cancer. Alternativ, hormonii sexuali endogeni pot proteja femeile aflate în premenopauză de riscul de cancer în rândul celor cu RDW ridicat.

RDW a fost asociat cu stadiul avansat al cancerului și cu înrăutățirea prognosticului în rândul pacienților cu cancer din studiul nostru. În consecință, RDW ridicat a fost asociat cu cancere mai avansate și cu un prognostic mai rău într-un studiu efectuat pe 146 de pacienți cu mielom multiplu,10 și s-a constatat o corelație între RDW ridicat, stadiul cancerului și prognosticul în rândul pacienților cu cancer pulmonar.9 În studiul de față, asocierea aparentă dintre RDW și mortalitatea la pacienții cu cancer a fost slăbită substanțial după ajustarea pentru metastazele regionale și distale la diagnosticul de cancer. Aceste constatări sugerează că corelația dintre RDW ridicat și mortalitatea legată de cancer ar putea fi explicată prin asocierea dintre RDW ridicat și stadii mai avansate ale cancerului la momentul diagnosticului.

Am constatat o relație dependentă de doză între RDW și riscul viitor de cancer la bărbați și la femeile de vârstă postmenopauză. Asocierea aparentă dintre RDW și mortalitatea cazurilor a dispărut după ajustarea pentru stadiul de cancer, sugerând că relația este explicată prin capacitatea RDW de a prezice cancerele avansate. Sunt justificate studii suplimentare pentru a confirma constatările noastre inițiale și pentru a explora mecanismul sau mecanismele care stau la baza acestora.

.