Dezordini ale canalelor ionice (canalopatii) sunt identificate din ce în ce mai des, ceea ce face ca acesta să fie un domeniu în expansiune rapidă în neurologie. Funcția canalelor ionice poate fi controlată de modificări ale tensiunii (voltage gated), de interacțiuni chimice (ligand gated) sau de perturbări mecanice. Primele afecțiuni recunoscute ca fiind canalopate au fost canalopatele cu reglaj de voltaj care cauzează boli musculare moștenite: miotoniile non-distrofice și paraliziile periodice familiale. Paramiotonia congenitală se datorează unor mutații în gena care codifică pentru subunitatea α1 a canalului de sodiu, în timp ce boala Thomsen (miotonie congenitală autosomal dominantă) și boala Becker (miotonie congenitală autosomal recesivă) sunt afecțiuni alelice asociate cu mutații în gena care codifică canalul de clorură al mușchiului scheletic. Paralizia periodică familială hiperkalaemică se datorează unor mutații în aceeași genă a canalului de sodiu ca și cea afectată în paramiotonia congenitală, în timp ce paralizia periodică familială hipokalaemică este rezultatul unor mutații în gena care codifică pentru subunitatea α1 a unui canal de calciu al mușchiului scheletic.1
Prima demonstrație a faptului că canalopatiile ar putea afecta atât nervii, cât și mușchii a venit în 1995, când cercetătorii au descoperit că ataxia episodică de tip 1, o boală autosomal dominantă rară, rezultă din mutații în una dintre genele canalelor de potasiu.2 Afectarea funcției canalelor de potasiu, care în mod normal limitează excitabilitatea nervoasă, duce la ondulația mușchilor (miokimia) feței și a membrelor observată în această boală. Ataxia episodică de tip 2, de asemenea autosomal dominantă, nu este asociată cu miokimia, dar răspunde în mod spectaculos la acetazolamidă, o caracteristică neașteptată pe care o împărtășește cu multe canalopate. Suspiciunea că și aceasta ar putea fi o canalopatie a fost confirmată atunci când au fost descoperite mutații într-o genă care codifică pentru subunitatea α1 a unui canal de calciu specific creierului.3 Mutațiile în aceeași genă pot cauza, de asemenea, migrena hemiplegică familială și degenerescența spinocerebeloasă de tip 6.4 Nu este clar cum diferite mutații ale aceleiași gene pot da naștere la fenotipuri atât de diferite. În cazul miotoniei congenitale și al hiperekplexiei familiale, mutațiile punctiforme în aceeași genă pot duce la o moștenire autosomal recesivă sau dominantă.
Canalopatiile de tip „ligand gated channelopathies” care au fost descrise recent includ boala familială a tresăririi, care se datorează datorită mutațiilor subunității α1 a receptorului de glicină, și epilepsia dominantă nocturnă a lobului frontal, care se datorează mutațiilor subunității α4 a receptorului nicotinic de acetilcolină.5,6 O genă pentru coreoatetoza paroxistică familială a fost cartografiată într-o regiune a cromozomului 1p în care este localizat un grup de gene ale canalelor de potasiu.7
Canalopatiile pot fi dobândite, precum și moștenite. Cauzele recunoscute includ toxine și fenomene autoimune. Toxina marină ciguatoxina, care contaminează peștele și crustaceele, este un puternic blocant al canalelor de sodiu care determină o apariție rapidă a amorțelii, parestezii și disestezii intense și slăbiciune musculară.8 Anticorpii împotriva canalelor de potasiu ale nervilor periferici pot duce la neuromiotonie (sindromul Isaac).9 Miastenia Lambert-Eaton, care este asociată cu carcinomul pulmonar cu celule mici în 60% din cazuri, este cauzată de autoanticorpi direcționați împotriva unui canal de calciu presinaptic de la joncțiunea neuromusculară și împotriva mai multor canale de calciu exprimate de celulele canceroase pulmonare.10 Anomaliile neurofiziologice observate în sindromul Guillain-Barré, în polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică și în scleroza multiplă, considerate în mod tradițional ca fiind rezultatul demielinizării, ar putea fi explicate, de asemenea, prin disfuncția canalelor de sodiu. Caracterul tranzitoriu al unor simptome în scleroza multiplă și recuperarea rapidă care este uneori observată în scleroza multiplă și în sindromul Guillain-Barré sunt mai degrabă în concordanță cu o canalopatie temporară mediată de anticorpi decât cu un proces mai lung de demielinizare și remielinizare. De fapt, lichidul cefalorahidian de la pacienții cu sindromul Guillain-Barré sau polineuropatie inflamatorie cronică demielinizantă determină o scădere tranzitorie a curenților neuronali de sodiu.11,12
Toate aceste canaliopatii au caracteristici clinice surprinzător de asemănătoare. În mod tipic, există atacuri paroxistice de paralizie, miotonie, migrenă și ataxie precipitate de stres fiziologic. O canaliopatie poate cauza un câștig anormal de funcție (cum ar fi miokimia, miotonia și epilepsia) sau o pierdere anormală de funcție, (cum ar fi slăbiciune sau amorțeală), în funcție de faptul că pierderea funcției canalelor duce la excitabilitate excesivă a membranei sau la inexcitabilitate a membranei.
Canalele ionice constau din mai multe subunități, fiecare cu o structură foarte asemănătoare, dar cu caracteristici electrofiziologice diferite. Expresia neuronală diferită și combinarea acestor subunități în complexe dă naștere la o diversitate enormă în ceea ce privește proprietățile și distribuția canalelor ionice, care se reflectă în varietatea de boli care alcătuiesc canalopatiile neurologice. Multe dintre canalopatii răspund în mod previzibil la medicamente stabilizatoare de membrană, cum ar fi mexilitina, precum și la acetazolamidă. Specificitatea neuronală a canalelor ionice permite potențialul unei terapii medicamentoase țintite, asemănătoare agoniștilor și antagoniștilor receptorilor selectivi disponibili în prezent: 3,4-diaminopiridina, un blocant al canalelor de potasiu, poate ameliora simptomele la pacienții cu sindromul Lambert-Eaton și îmbunătățește forța picioarelor la pacienții cu scleroză multiplă.13,14 În prezent, sunt în curs de dezvoltare medicamente specifice de modulare a canalelor pentru migrenă, durere cronică și disritmii cardiace, iar acestea pot fi utile pentru canalopatiile neurologice.