Rezistența dobândită la proteina C activată, trombofilia și rezultatele adverse ale sarcinii: A Study Performed in an Irish Cohort of Pregnant Women

Abstract

Combinația dintre trombofilie și sarcină crește riscul de tromboză și potențialul de rezultate adverse în timpul sarcinii. Cel mai semnificativ factor de risc moștenit comun pentru trombofilie este rezistența la proteina C activată (APCR), un răspuns anticoagulant slab al APC în hemostază, care este cauzat în principal de un polimorfism mononucleotidic (SNP) moștenit, factorul V G1691A (FV Leiden) (FVL), denumit APCR moștenit. Modificări ale nivelurilor de factori de coagulare: FV, FVIII și FIX, precum și a factorilor anticoagulanți: proteina S (PS) și proteina C (PC) pot modifica funcția APC, cauzând APCR dobândită. Protrombina G20210A și metilentetrahidrofolat reductaza (MTHFR) C677T sunt SNP-uri protrombotice care, în asociere cu APCR, pot crește, de asemenea, riscul de tromboză în rândul caucazienilor. În acest studiu, a fost demonstrată o corelație între un fenotip APCR dobândit și niveluri crescute ale factorilor V, VIII și IX. Mutațiile trombofilice în rândul cohortei noastre de gravide cu APCR dobândit sunt relativ frecvente, dar nu par să exercite un efect advers sever nejustificat asupra sarcinii.

1. Introducere

Principiul sarcinii crește riscul de tromboză. Fenotipul APCR a fost asociat cu tromboembolismul venos (TEV), cauza principală de deces matern în țările dezvoltate .

În condiții normale, APC inactivează proteina coagulantă activă FV(a) prin clivarea într-o secvență ordonată a unor situsuri specifice ale FV(a). Primul situs de clivaj este Arginina (Arg) 506, iar al doilea este (Arg) 306 urmat de (Arg) 679 . Mutațiile în gena FV au fost legate de APCR. FVL este raportată la aproximativ 90% dintre pacienții cu APCR în populația generală . Alte SNP-uri în gena factorului V care pot contribui la APCR moștenită, fie independent, fie găsite în asociere cu mutația FVL, includ Cambridge Arg306, Hong Kong, Arg306, Arg679, și polimorfismele haplotip (H) R2 și R3. Cu toate acestea, rapoartele privind contribuția acestor mutații la fenotipul APCR sunt contradictorii .

Patofiziologia care stă la baza APCR care nu este cauzată de mutația FVL nu este încă complet înțeleasă. În diferite studii, s-a sugerat că factorii dobândiți ar putea fi cauza APCR în absența FV Leiden . O serie de factori de coagulare pot afecta timpul de tromboplastină parțială activată (aPTT). Literatura anterioară a sugerat o posibilă corelație pozitivă între nivelurile factorilor V, VIII și IX și APCR dobândit . Proteina S și proteina C, nivelurile pot (sau pot) afecta APCR dobândit, dar influența lor asupra rezistenței pare a fi încă în intervalul de niveluri normale .

Alte SNP-uri cunoscute asociate cu trombofilia și rezultate adverse în timpul sarcinii sunt protrombina G20210A și MTHFR C677T .

Protrombina G20210A este asociată cu o creștere a nivelului de proteină protrombină (FII) în plasmă și cu o creștere de 3 ori a evenimentelor trombotice care rezultă. Mutația protrombinei G20210A pare să crească riscul de tromboză la femeile însărcinate de aproximativ zece ori, riscul de a dezvolta complicații obstetricale fiind de patru ori mai mare .

MTHFR C677T a fost asociat cu complicații obstetricale și cu malformații congenitale .

Într-un studiu anterior efectuat în acest laborator, am identificat SNP-uri cunoscute și noi la un număr mic de subiecți cu APCR determinat cu ajutorul testului Coatest modificat care nu prezentau mutația FVL .

Obiectivele principale ale acestui studiu au fost (1) determinarea și compararea nivelurilor factorilor V, VIII și IX în grupurile APCR dobândit, APCR moștenit și APCR-negativ, (2) să comparăm frecvența rezultatelor adverse în grupurile APCR-pozitiv (dobândit și moștenit) și APCR-negativ, și (3) să determinăm frecvența rezultatelor adverse ale sarcinii, asociate cu mutații trombofilice, altele decât mutația FVL, în cohorta noastră de studiu (𝑛=907). Rezultatele adverse ale sarcinii observate în acest studiu au inclus pierderi de sarcină precoce recurente (anterioare) (REPL), preeclampsie (PET) și restricție de creștere intrauterină (IUGR). Hipertensiunea indusă de sarcină (PIH), (IUFD) moarte fetală intrauterină și greutate mică la naștere (LBW).

2. Materiale și metode

2.1. Subiecți

Aprobarea etică a studiului a fost obținută de la Comitetul de Etică a Cercetării, iar consimțământul scris pentru recoltarea probelor a fost obținut de la cele 907 femei însărcinate incluse în acest studiu care au participat la screeningul gestațional de rutină în ambulatoriu la clinica antenatală de la University College Hospital, Galway, (UCHG). Tabelul 1 detaliază datele demografice ale subiecților studiului.

Eșantioanele de sânge (heparină de litiu și EDTA) au fost colectate de la subiecți între a 16-a și a 24-a săptămână de gestație. În acest al doilea trimestru de sarcină, a fost evidențiată o variație mică sau aproape deloc a factorilor de coagulare, ceea ce este adecvat pentru evaluarea stării APC . Testarea statusului APC înainte sau între 8 și 12 săptămâni de sarcină sau mai frecvent în timpul sarcinii ar fi determinat un raport APC stabil mai precis; aceasta este o limitare a studiului actual. Analiza de laborator a răspunsului anticoagulant slab la APC se bazează pe un test al timpului de tromboplastină parțială activată (aPTT). Un raport redus reflectă rata redusă de inactivare. Raportul limită utilizat pentru a determina un APCR pozitiv pentru acest studiu a fost o valoare mai mică sau egală cu 2,1 secunde (s). Această valoare a fost determinată de departamentul de hematologie și este utilizată clinic la UCHG. Raportul cut-off utilizat pentru a determina APCR poate varia în ceea ce privește sensibilitatea și specificitatea în funcție de metodologia, echipamentul și tehnologia utilizate în diferite laboratoare.

2.2. Statusul APC prin testul clasic Coatest în vederea identificării probelor dobândite de APCR

Probele de sânge au fost centrifugate la 4.000 rpm timp de 5 min, iar alicotele de plasmă săracă în trombocite au fost congelate la -80°C până la efectuarea analizei. Plasma a fost incubată cu un volum egal de reactiv aPTT timp de 5 min la 37°C. Coagularea a fost inițiată prin adăugarea de CaCl2, iar timpii de coagulare au fost exprimați ca raport între timpul de coagulare în prezența APC împărțit la timpul de coagulare în absența APC.

2.3. Statusul APC prin testul Coatest modificat în vederea identificării probelor de APCR moștenite

Probele de sânge au fost mai întâi diluate 1 la 5 cu plasmă cu deficit de factor V care conține un neutralizator de heparină, iar apoi au fost analizate așa cum este descris pentru testul Coatest clasic APCR. Adăugarea plasmei cu deficit de factor V corectează deficiențele altor proteine ale coagulării, neutralizează concentrațiile terapeutice de heparină și elimină efectul unor inhibitori ai lupusului . APCR în prezența plasmei sărăcite în factor V a fost evaluat cu ajutorul kitului Coatest APCR-kit și a plasmei sărăcite în factor V (Chromogenix) .

2.4. Extracția ADN-ului

Ana a fost extrasă din probele de sânge pentru toți subiecții APCR (𝑛=140) și din probele de control (APCR negativ 𝑛=31) folosind o modificare a protocolului CF(12)m-PCR de către Ortho-Clinical Diagnostics, Amersham, UK. Analiza spectrofotometrică a absorbanței la 260 nm a fost efectuată într-un spectrofotometru Heλios α (Unicam Ltd., Anglia) pentru fiecare probă de ADN, iar randamentul mediu pentru ADN a fost determinat ca fiind de 30 ng/μL.

2.5. Depistarea mutațiilor

Analiza PCR-enzima de restricție (PCR-REA) a fost aplicată pentru a identifica G20210A în gena FII, C677T în gena MTHFR și mutațiile FVL, FV Cambridge, FV Hong Kong și Haplotipul (H) R2, alela în gena FV, folosind modificări ale metodelor publicate anterior . Analiza de hibridizare a sondei ADN și/sau secvențierea ADN a fost aplicată pentru detectarea Arg679, așa cum a fost descrisă . O sută patruzeci de subiecți APCR-pozitivi și 31 de subiecți APCR-negativi au fost testați pentru toate mutațiile. Grupul nostru de subiecți de control testați pentru mutații trombofilice, 𝑛=31, a fost ales în mod aleatoriu din cei 767 de subiecți APCR negativi identificați ca fiind normali cu testul clasic Coatest APCR. O medie de 2,59 și o deviație standard de 0,2804 au fost identificate pentru acest grup APCR negativ de 𝑛=767 de subiecți. În schimb, o medie de 1,745 și o deviație standard de 0,1104 au fost identificate pentru APCR pozitiv (moștenit plus dobândit) 𝑛=140. Valoarea minimă identificată pentru APCR negativ a fost de 2,160, în timp ce pentru APCR pozitiv a fost de 1,490. Valoarea maximă identificată pentru APCR negativ a fost de 3,030, în timp ce pentru APCR pozitiv a fost de 2,060 secunde. Mutațiile trombofilice interferează cu echilibrul coagulării, variind timpul aPTT în raport cu intervalul raportului APC.

Toate mutațiile au fost depistate în dublu exemplar și au fost incluse controale pozitive constând în ADN de la indivizi heterozigoți și homozigoți pentru mutațiile FVL și MTHFR-C677T, precum și indivizi heterozigoți pentru alte mutații investigate, acolo unde acesta era disponibil. Un control negativ, constând în apă în locul șablonului de ADN, a fost inclus în fiecare test PCR. Amplificarea PCR a fost realizată pe GeneAmp PCR System 9600 (Perkin Elmer, SUA).

2.6. Secvențierea ADN de verificare a mutațiilor identificate

Secvențierea ADN pe 50% din produsele PCR de la subiecții depistați pentru mutația Arg679 a fost efectuată pentru a verifica genotipul normal obținut prin analiza de hibridizare Southern blot-sondă ADN pentru acești subiecți. Produsele PCR de 400 pb din Exon 13 care conțin situsul Arg679 al genei FV au fost purificate cu ajutorul kitului QIAprep Spin Miniprep (Qiagen Ltd, Regatul Unit) în conformitate cu instrucțiunile producătorului și trimise pentru secvențierea ADN la un furnizor extern de servicii de secvențiere (MWG Biotech, Germania). O probă pozitivă pentru mutația Cambridge prin analiza PCR/REA a fost, de asemenea, purificată cu ajutorul kitului QIAprep Spin Miniprep (Qiagen Ltd, Regatul Unit) și trimisă pentru secvențiere pentru a confirma mutația Arg306.

2.7. Nivelurile factorilor V, VIII și IX

Nivelurile au fost determinate pentru grupurile APCR-pozitiv și APCR-negativ folosind un test APTT într-o singură etapă pe un coagulometru MDA 180 (Organon Teknika, Cambridge, Marea Britanie), folosind plasmă cu deficit de factori V, VIII și IX (Diagnostica Stago). Grupul APCR negativ a fost format din 50 de femei selectate aleatoriu din diferite serii de loturi de teste Coatest, oferind baza pentru grupul de control în compararea datelor între diferite variabile.

Rezultatele pentru nivelurile factorilor V, VIII și IX au fost exprimate ca niveluri procentuale (%), iar intervalele de referință utilizate sunt în prezent în uz clinic la Laboratorul de Hematologie, UCHG. Fiecare analiză a fost controlată prin utilizarea unui control normal (MDA verify 1, Biomerieux) și a unui control anormal (control de coagulare A, Technoclone GmbH).

2.8. Analiza statistică a rezultatelor adverse ale sarcinii în grupul observat la cele 907 femei incluse în studiu

Datele au fost colectate de la Departamentul de Maternitate al UCHG. Numărul și tipul de rezultate ale sarcinii studiate au fost analizate cu ajutorul programului SPSS versiunea 17.0. Testul Pearson Chi Pătrat a fost utilizat pentru a compara grupul APCR-pozitiv și grupul APCR-negativ pentru a analiza mutațiile trombofilice și gama de rezultate adverse asociate cu fiecare grup. Testul Pearson Chi-Square a fost utilizat pentru a compara numărul și tipul de rezultate adverse ale sarcinii în grupul cu APCR moștenit față de cel cu APCR dobândit. SPSS a fost utilizat pentru a analiza nivelurile factorilor de coagulare V, VIII și IX utilizând testul statistic Kruskal-Wallis.

2.9. Criterii de diagnosticare a rezultatelor adverse

PET-BP (tensiune arterială) ≥140/90 mmHg, +1 proteinurie și edem. PIH-BP ≥140/90 fără proteinurie, în conformitate cu Jurnalul Oficial al Societății Internaționale pentru Studiul Hipertensiunii în Sarcină. RCIU este definită ca o creștere fetală mai mică decât percentila 5 pentru vârsta gestațională . LBW este definit ca o greutate mai mică de 2500 g (până la 2499 g inclusiv), indiferent de vârsta gestațională.

3. Rezultate

Am identificat 15,4% (𝑛=140) din cohorta de studiu (𝑛=907) ca fiind APCR pozitiv cu teste Coatest dobândite și/sau moștenite. Nivelurile factorilor V, VIII și IX au prezentat o corelație pozitivă cu un fenotip APCR dobândit. Nivelurile pentru fiecare factor în grupurile APCR pozitiv (moștenit) și APCR-pozitiv (dobândit) și APCR-negativ sunt prezentate în tabelul 2 și în figura 1. Nivelurile factorilor V, VIII și IX în grupul APCR dobândit au fost semnificativ mai mari în comparație cu grupul de control normal. Mediile au fost: factorul V 131,5 UI/dL față de 114,6 UI/dL pentru grupul de control, factorul VIII 128,7 UI/dL față de 111,9 UI/dL în grupul de control și factorul IX 114,8 UI/dL față de 106,9 UI/dL în grupul de control.

. . . . . . . CAPR pozitiv CAPR negativ Corelația dintre nivelurile factorului V de coagulare și APCR Nivelurile factorului V Achiziționat APCR Este moștenit APCR Număr de valori 85 22 50 Valoare minimă 89 110 88 Valoare maximă 171 180 149 Mediu 131.5 131.7 114.6 Coeficient de variație 13,35% 12,34% 13.49% Corelația dintre nivelurile factorului VIII de coagulare și APCR Nivelurile factorului VIII APCR dobândit APCR moștenit Valoare maximă 177 172 144 144 Valoare minimă 73 90 91 Mediu 128.7 120,2 111,9 Coeficient de variație 16,79% 18,10% 12.14% Corelația dintre nivelurile factorului IX de coagulare și APCR Nivelurile factorului IX APCR dobândit APCR moștenit Număr de valori 85 22 50 Valoare minimă 90 85 85 89 Valoare maximă 167 169 125 Mediu 114.8 114,2 106,9 Coeficient de variație 11,93% 16,25% 8.53%

Tabelul 2

Compararea factorului V, VII și IX în grupurile APCR pozitiv dobândit și moștenit și APCR negativ.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figura 1

(a) Graficul care compară nivelurile FV în diferite grupuri din cadrul studiului, (b) graficul care compară nivelurile de FVIII în diferite grupuri din cadrul studiului și (c) graficul care compară nivelurile de F IX în diferite grupuri din cadrul studiului.

Noizeci și doi de subiecți (66%) din grupul APCR pozitiv prezentau mutații trombofilice comune, dintre care 32% prezentau mutația FVL. Un total de 𝑛=116 mutații au fost identificate în acest grup, 68 de subiecți au avut o mutație, 23 au avut două mutații, 1 subiect a avut trei mutații, iar patruzeci și opt de subiecți nu au avut niciuna dintre mutațiile cunoscute depistate.

În cadrul grupului dobândit (fără FVL) APCR pozitiv (𝑛=105), 70 de mutații au fost distribuite între 61 de subiecți care au avut una sau mai multe dintre aceste mutații. În cadrul grupului APCR negativ (𝑛=31), 18 subiecți au avut o mutație. Distribuția mutațiilor trombofilice este rezumată în tabelul 3.

APC Mutații identificate/subiecți testați Frecvența din subansamblul de subiecți testați în fiecare grup (*1) (*2), (*3). Frecvența din cohorta totală 𝑛=907 Mutații trombofilice identificate (*1) 𝑛=140 Apcr pozitiv (moștenit și dobândit) 67/140 47.8% 7,3% MTHFR-C677T (54ht13hom) 3 /140 2.1% 0,3% ht protrombină G20210A 16/140 11,4% 1.7% ht (H) R2 29/140 20,7% 3,1% ht FV Leiden 1/140 0.7% 0,1% ht Cambridge 48/140 31,4% 3.9% fără mutație (*2) 𝑛=105 APCR pozitiv (dobândit) 51/105 48.5% 5.6% MTHFR -C677T (38ht13hom) 3/105 2,8% 0,3% ht Protrombina G20210A 16/105 15.2% 1,7% ht(H) R2 44/105 41,9% 4.8% fără mutații (*3) 𝑛=31 APCR negativ 5/31 16.1% 0,6% ht (H) R2 13/31 41,9% 1.7% MTHFR-C677T 13/31 41,9% 1.7% Nici o mutație

(*1) 𝑛=140 sunt subiecți cu APCR totală (dobândită +modificată). (*2) 𝑛=105 sunt subiecți cu APCR dobândită, fără FVL moștenită. (*3) 𝑛=31 sunt subiecți cu APCR negativ testați din 767. 𝑛: Numărul de subiecți; ht: Heterozigoți; hom: Homozigoți; H: Haplotip. Subiecții identificați cu mai mult de o mutație simultan: în grupul total APCR, (moștenită plus dobândită) Au avut 13 subiecți cu MTHFR+FVL; 1subiect cu MTHFR + FVL + Cambridge; 7 subiecți cu MTHFR + HR2; 1 subiect cu protrombină G20210A + HR2; și 1 subiect cu protrombină G20210A + MTHFR; în grupul APCR dobândit, Au avut 7 subiecți cu MTHFR+HR2; 1 subiect cu protrombină G20210A + HR2; 1 subiect cu protrombină G20210A + MTHFR.

Tabelul 3

Distribuția mutațiilor trombofilice identificate în cohorta studiului nostru.

Frecvența rezultatelor adverse în grupurile APCR pozitiv și APCR negativ a fost foarte similară, de 35,7% și, respectiv, 34,2% (Tabelul 4). Comparația dintre rezultatele adverse ale sarcinii și mutațiile trombofilice este rezumată în tabelul 5. PIH a prezentat o asociere semnificativă statistic (𝑃<0,05) cu Cambridge și protrombina G20210A. LBW a arătat o asociere semnificativă din punct de vedere statistic (𝑃<0,05) cu HR2 și MTHFR.

. . . Total rezultate frecvență EPL PET PIH IUGR IUFD LBW Positiv 𝑁=140 𝑁=50 𝑁=38 𝑁=3 𝑁=12 𝑁=1 𝑁=0 𝑁=37 APCR Freq.% 35.7% 27.1 % 2.2% 8.6% 0.7% 0% 26.8% Negativ 𝑁=767 𝑁=262 𝑁=196 𝑁=196 𝑁=39 𝑁=37 𝑁=20 𝑁=3 𝑁=256 APCR Freq.% 34.2% 25.7% 5.2% 4.9% 2.6% 0.4% 34.5% Pearson Chi-Square 𝑃 valoare 0.722 0.712 0.125 0.077 0.168 0.456 0.080

Tabel 4

Frecvența rezultatelor adverse identificate în APCR pozitiv (dobândit plus moștenit) față de APCR negativ. Valoarea 𝑃 din testul Pearson Chi-Square aplicat la APCR pozitive (dobândite plus moștenite) față de APCR negative.

. Valori P Prezența rezultatelor EPL PET PIH IUGR IUFD LBW FVL 0.237 0.832 0.748 0.004 0.396 0.751 0.289 Cambridge 0,469 0,554 0,822 0,000 0,877 0,954 0,877 0,954 0.480 HR2 0,951 0,654 0,194 0.466 N/A N/A 0,016 Protrombină 0.426 0,133 0,928 0,008 0,413 0,883 0,907 MTHFR 0.859 0,203 0,428 0,584 N/A N/A 0.048

NA: nu se calculează statistici pentru că nu există RCIU în grupurile MTHFR și HR2.

Tabelul 5

Rezultatele testului Pearson Chi-Square. Valorile 𝑃 pentru asocierea dintre fiecare rezultat advers al sarcinii identificat în acest studiu și mutațiile trombofilice indentificate în cohorta noastră totală de studiu 𝑛=907.

4. Discuție

Frecvența APCR a fost raportată ca fiind de aproximativ 5% în populația generală caucaziană . Aceasta variază de la 1% la 15% în diferite țări, cu o frecvență de 3% raportată în Italia și Spania și o frecvență de 15% raportată în nordul Suediei . APCR în populația generală și în timpul sarcinii este raportată ca fiind cel mai frecvent cauzată de mutația FVL , APCR moștenită.

Diverse rapoarte au arătat, totuși, că între 5 și 10% din APCR la caucazieni nu implică FVL, iar cauza APCR pozitiv în aceste cazuri nu este cunoscută . În cohorta studiului nostru (𝑛=907), frecvența APCR dobândită, determinată prin metoda clasică a testului Coatest, de 11,5%, a fost substanțial mai mare decât frecvența APCR moștenită, identificată prin testele Coatest modificate, de 3,9%. De Visser și colab. au demonstrat că un APCR modificat în absența FVL conferă un risc de 2,5 ori mai mare de tromboză venoasă .

În acest studiu, a fost demonstrată o corelație statistică semnificativă a fenotipului APCR dobândit cu nivelurile factorilor V, VIII și IX. Ar fi necesar un studiu suplimentar pentru a determina interacțiunea factorilor de coagulare pentru a caracteriza mai bine acest fenotip APCR dobândit la începutul sarcinii. APCR dobândit poate fi rezultatul unei serii complexe de reacții care dau o degradare defectuoasă mediată de APC a acestor factori de coagulare. La rândul său, o creștere a acestor factori de coagulare în etapele timpurii ale sarcinii ar putea provoca un dezechilibru în cascada coagulării și ar putea duce la leziuni vasculare și endoteliale în timpul implantării și placentației. Acest lucru are potențialul de a provoca infarcte placentare și niveluri ridicate de depunere de fibrină, care au fost asociate anterior cu APCR . Avortul spontan poate avea loc ca răspuns la un dezechilibru crescut al coagulării, iar dacă există alți factori trombotici, inclusiv mutații trombofilice, care interacționează simultan atunci când subiectul se află dincolo de săptămâna 20 de sarcină, leziunile ar putea evolua spre PET sau PIH.

Mutațiile din gena FV, excluzând FVL, în special la celelalte situsuri de clivaj ale FV, Arg306 și Arg679, au potențialul de a contribui la fenotipul APCR . Haplotipul (H) R2 a fost, de asemenea, asociat cu APCR ușoară atunci când se găsește în combinație cu FVL . Au fost identificate o serie de alte mutații în genul FV; cu toate acestea, ar trebui studiată o populație gravidă mai mare pentru a determina dacă aceste mutații contribuie în mod semnificativ la APCR în populațiile caucaziene . Trombofilia în timpul sarcinii a fost legată de alte mutații decât cele localizate în gena FV, inclusiv protrombina G20210A și MTHFR-C677T . În acest studiu, am identificat mutații trombofilice în 66% din grupul nostru pozitiv APCR (dobândit plus moștenit) (𝑛=140). Unul dintre acești subiecți avea 2 mutații în gena FV, FVL și FV Cambridge-G1091C, la două situsuri de scindare a FV pentru APC . În acest studiu s-a constatat, de asemenea, că acest subiect era purtător al mutației MTHFR-C677T. Studiile anterioare au stabilit că prezența a mai mult de un polimorfism protrombotic este asociată cu un risc substanțial de TEV cu un risc ridicat de rezultate adverse ale sarcinii . În plus, mai recent, mutația MTHFR-C677T a fost implicată în preeclampsie. Frecvența ridicată a MTHFR-C677T în grupurile APCR negativ și APCR pozitiv poate sta la baza diferențelor specifice populației . Discrepanțele în ceea ce privește rezultatele adverse ale sarcinii asociate cu MTHFR-C677T pot fi explicate de diferențele de frecvență specifică între populații .

Am identificat, de asemenea, protrombina G20210A la 3 subiecți din grupul APCR dobândit fără prezența mutației FVL, cu haplotipul (H) HR2 și MTHFR-C677T identificat atât în grupurile APCR pozitiv (dobândit plus moștenit), cât și în grupurile APCR negativ.

Eșantioanele APCR negative (𝑛=31) testate pentru mutații trombofilice în acest studiu pentru a reprezenta cohorta normală reprezintă un număr mic de eșantioane, iar acest lucru poate fi un defect al studiului nostru care duce la diferențe nesemnificative. Testarea unui număr mai mare de APCR negative ar fi oferit rezultate mai sigure. Acesta poate fi un aspect care să fie investigat într-un studiu viitor.

În timp ce unele studii anterioare au arătat o asociere a APCR pozitive cu PET, IUGR și IUFD în acest studiu nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește frecvența rezultatelor adverse între grupurile APCR pozitive și APCR negative. Acest lucru pare să fie în concordanță cu alte studii anterioare . Cu toate acestea, frecvența generală a rezultatelor adverse ale sarcinii în APCR pozitiv face ca acest grup de studiu să fie „un grup cu risc ridicat”. Factorii de mediu, cum ar fi fumatul și indicele de masă corporală (IMC), care ar fi putut influența rata de APCR dobândită și frecvența rezultatelor adverse identificate, nu au fost incluși. Aceasta este o limitare a studiului.

În grupul nostru total de studiu, mutațiile trombofilice, inclusiv FVL Cambridge și protrombina G20210A, par a fi legate de HIP, în timp ce MTHFR-C677T și haplotipul HR2 au părut a fi asociate cu LBW. Deși APCR pozitiv prin el însuși nu pare a fi cauza rezultatelor adverse severe în timpul sarcinii, APCR moștenit poate avea totuși un efect asupra hipertensiunii arteriale atunci când este prezent în combinație cu alți factori de risc trombofilic cunoscuți și necunoscuți care acționează simultan în timpul sarcinii.

Recunoștințe

Această lucrare a fost susținută de Irish Health Research Board. Autorii mulțumesc cu recunoștință femeilor însărcinate care au consimțit să fie implicate în studiu și moașelor de la secția de travaliu de la UCHG. Autorii doresc să-i mulțumească lui Benoit Houeix pentru contribuția sa la analiza statistică inclusă în această lucrare și, de asemenea, doamnei Dr. D. Mongan, UCH, Galway, pentru cooperarea sa în ceea ce privește furnizarea de informații privind rezultatele adverse și analiza datelor subiecților incluși în studiu.

.