Sindromul cardiorenal acut: Models and Heart-Kidney Connectors

Abstract

Sindromul cardiorenal de tip 1 (CRS-1) este o leziune renală acută (AKI) datorată înrăutățirii acute a funcției cardiace. Mai mult de 20% dintre pacienții cu insuficiență cardiacă acută dezvoltă IRA, iar IRA prezice un rezultat slab. Deși au fost sugerate o serie de căi potențiale de conectare a inimii și a rinichilor care ar putea determina acest sindrom, există bariere semnificative în calea investigației, cum ar fi lipsa modelelor animale, lipsa unor biomarkeri specifici și o relație temporală și cauzală inconsecventă între modificările fluxului cardiac și dezvoltarea disfuncției renale. Astfel, mecanismele de interacțiune dintre inimă și rinichi sunt încă neclare și nu există o terapie specifică sau eficientă pentru SRC-1. Prin urmare, această recenzie se concentrează pe atenuarea acestor provocări în investigarea CRS-1. Trecem în revistă modelele disponibile și ne concentrăm pe cunoștințele mecaniciste obținute din aceste modele. În special, ne concentrăm asupra mediatorilor non-flux și endocrini ai CRS-1, cum ar fi mesagerii derivați din inimă care modifică funcția renală și care pot reprezenta căi care pot fi vizate în acest sindrom. Deoarece conectorii exacți ai interacțiunii dintre inimă și rinichi rămân neclari, este necesară stabilirea unor modele animale și a unor modele relevante de cultură celulară, precum și continuarea investigațiilor.

© 2020 S. Karger AG, Basel

Introducere

Sindromul cardiorenal acut de tip 1 (SRC-1) este o complicație comună și morbidă a bolilor cardiovasculare acute. Se caracterizează ca o leziune renală acută (AKI) în urma înrăutățirii rapide a funcției cardiace, cum ar fi infarctul miocardic acut, insuficiența cardiacă acută decompensată și intervențiile chirurgicale cardiace (Fig. 1a). Frecvența SRC-1 în bolile cardiovasculare este bine raportată. De exemplu, 43% dintre pacienții care se recuperează în urma unui stop cardiac suferă de SRC-1 . Pacienții cu insuficiență cardiacă cu IRA suferă o mortalitate mult mai mare decât cei fără IRA, iar CRS-1 se asociază, de asemenea, cu o spitalizare mai lungă și cu un risc mai mare de reinternare. Astfel, CRS-1 este un factor de mortalitate și morbiditate la pacienții cu boli cardiovasculare. În plus, pacienții cu IRA, inclusiv cei cu CRS-1, prezintă un risc ridicat de insuficiență renală cronică. Prin urmare, înțelegerea CRS-1 este extrem de importantă.

Relația dintre debitul cardiac și dezvoltarea IRA în CRS-1

Autoreglarea presiunii și ratei de filtrare renală a fost descrisă pentru prima dată cu aproape un secol în urmă; sub pragul autoreglativ, reducerea debitului cardiac duce la reducerea filtrării renale. Cu toate acestea, relația dintre scăderea debitului și leziunile celulare renale este mai puțin clară. Păstrarea/îmbunătățirea fluxului sanguin renal pare să prevină IRA, fiind recomandată terapia hemodinamică orientată spre obiective. Cu toate acestea, dovezile pentru aceste strategii sunt slabe, iar unele studii nu sugerează niciun beneficiu. De exemplu, la pacienții cu șoc septic, menținerea unei presiuni atriale medii ridicate (80-85 mm Hg) nu a redus incidența IRA, necesitatea unei terapii de substituție renală sau mortalitatea în comparație cu o presiune atrială medie mai scăzută (65-70 mm Hg) . În mod similar, hipotensiunea intraoperatorie este recunoscută pe scară largă ca fiind un prevestitor al IRA. Cu toate acestea, momentul apariției IRA postoperatorii este eterogen, iar alte etiologii, cum ar fi expunerea la nefrotoxine, sepsisul și intervenția chirurgicală, contribuie și ele. Aceste constatări indică faptul că fluxul sanguin renal redus poate explica doar parțial fiziopatologia CRS-1. Prin urmare, este necesar să se înțeleagă rolul conectorilor cardiorenali fără flux.

Modelii experimentale CRS-1

O provocare majoră în investigarea CRS-1 este stabilirea unor modele care să imite fiziopatologia sindromului. Modelele experimentale ale bolilor renale și cardiace sunt reductive la sisteme unice (de exemplu, ocluzia arterei coronare utilizată pentru a studia bolile cardiace și ocluzia vasculară renală pentru a studia ischemia/reperfuzia renală). Deși aceste modele oferă cunoștințe considerabile, doar foarte puține studii au studiat efectele leziunilor cardiace asupra fiziologiei renale. Astfel de investigații sunt cel mai probabil să explice constatările clinice. O etapă critică este caracterizarea modelelor de leziuni cardiace în ceea ce privește efectele lor asupra funcției renale atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, urmată de investigarea posibilelor mecanisme de legătură.

Pentru a investiga în profunzime fiziopatologia interacțiunii inimă-rein în CRS-1, au fost utilizate mai multe modele in vivo. De exemplu, fibroza interstițială renală și creșterea nivelului de lipocalină asociată cu gelatinaza neutrofilă urinară și plasmatică au fost observate într-un model de ligaturare a arterei coronare , iar leziunea podocitelor a fost detectată într-un model de regurgitare aortică . De asemenea, s-a raportat că 60% dintre șobolanii hipertensivi spontani (SHR) dezvoltă insuficiență cardiacă. Având în vedere că aceste animale dezvoltă, de asemenea, proteinurie și disfuncție renală, modificările acute ale funcției cardiace ale SHR ar putea oferi un alt model candidat CRS-1 .

Noi și alții am modelat disfuncția cardiacă acută, reversibilă, folosind stop cardiac și resuscitare cardiopulmonară (CA/CPR; Fig. 1b, c) la șoareci. CA este indusă prin injectarea de clorură de potasiu. Opt minute mai târziu, animalul este resuscitat cu ajutorul compresiilor toracice și al epinefrinei. După recuperare, se observă AKI severă. Acest model pare să imite bine RCS-1 clinic, deoarece AKI indusă de CA/CPR se datorează ischemiei sistemice și șocului cardiogen tranzitoriu. CA/CPR cauzează în mod fiabil disfuncție renală la șoareci tineri și bătrâni de ambele sexe, cu protecție la femele, ceea ce corespunde observațiilor clinice . În primele 24 de ore după resuscitare, se observă reducerea debitului urinar și a filtrării glomerulare. Din punct de vedere histologic, în acest moment, se observă vacuolizare epitelială tubulară, ștergerea marginilor tubulare proximale în perie, mulaje de celule și necroză, concentrate la joncțiunea corticomedulară. În plus, la 7 săptămâni după CA/CPR, se observă fibroză tubulointerstițială, funcție renală redusă și proteinurie . Interesant este faptul că rata de filtrare glomerulară revine temporar la normal după AKI indusă de CA/CPR, apoi scade treptat. Această evoluție în timp este similară cu cazurile de pacienți recuperați din IRA, cunoscută sub numele de IRA la IRC subclinică. O altă constatare de interes este vacuolizarea tubulară, care este rar observată în ischemia/reperfuzie renală, dar frecvent observată în modelele de sepsis, sugerând că mediatorii sistemici precum cei care mediază leziunile renale în sepsis pot fi implicați în CRS-1 datorată CA/CPR . Fu și colab. au raportat constatări similare într-un model de CA/CPR la șobolani. Aceștia au indus stop cardiac prin șoc electric cu curent alternativ. Cr-ul seric și leziunile tubulare au fost maxime la 24 de ore, cu ameliorări la momentele ulterioare . Aceste constatări sugerează că CA/CPR poate imita foarte bine CRS-1 clinic.

În general, modelele in vivo variază în ceea ce privește dificultatea, gravitatea leziunilor și mecanismul de insuficiență cardiacă (tabelul 1). De exemplu, ligatura arterei coronare și regurgitarea aortică provoacă o anumită insuficiență cardiacă permanentă, ceea ce înseamnă că aceste modele includ potențial atât RCS-1, cât și 2 . SHR este un model genetic și hipertensiv sistemic, astfel încât etiologia leziunii renale poate să nu fie efectul direct al insultei cardiace, cu excepția cazului de agravare acută a insuficienței cardiace cauzată de hipertensiune . Deoarece sindromul este eterogen, modelele disparate pot oferi o perspectivă importantă asupra fiziopatologiei CRS-1.

Conectori cardiorenali candidați

Conectori cardiorenali – regulatori și mecanisme cu acțiuni interacționate asupra funcției cardiace și renale – sunt esențiale pentru investigarea sindromului cardiorenal acut (Fig. 1a). Exemple de mediatori non-flux în CRS-1 sunt presiunea venoasă, fluxul simpatic, semnalele endocrine de la alte organe și semnalizarea inflamatorie. Presiunea venoasă renală crescută modifică probabil funcția renală în insuficiența cardiacă și în modelele animale . Cu toate acestea, intervențiile pentru a reduce presiunea venoasă renală pot fi contestate de debitul cardiac scăzut în CRS-1. Deoarece unele caracteristici ale CRS-1 le imită pe cele ale sepsisului (a se vedea mai sus) și deoarece alte organe în afară de rinichi sunt lezate atunci când funcția cardiacă este afectată, leziunile renale pot fi, de asemenea, determinate de răspunsul neurologic, endocrin sau inflamator sistemic. Zhang et at. au raportat că TLR4 contribuie la AKI indusă de CA/CPR la șoareci. Aceștia au observat că severitatea funcțională și histologică a AKI după CA/CPR a fost atenuată la șoarecii cu TLR4 knockout, la care expresia semnalelor TLR4 din aval a fost diminuată . Un raport conform căruia plasma pacienților cu CRS-1 induce apoptoza monocitelor și că activitatea plasmatică a caspazei-8 este asociată cu severitatea CRS-1 sugerează în continuare că răspunsul imunitar sistemic poate fi un conector cardio-renal . În mod similar, Ramchandra și colab. au raportat că interacțiunile neuroumorale contribuie la vasoconstricția renală și la reducerea fluxului sanguin renal într-un model de insuficiență cardiacă la oi. Activitatea laboratorului nostru în cadrul CA/CPR a dezvăluit importanța proteinei cardiace în conexiunile inimă-rein, identificând proteina cardiacă LIM, cunoscută și sub numele de proteina 3 bogată în cisteină-glicină (CSRP3), ca un conector putativ . În inimă, CSRP3 (cunoscută și sub numele de proteina LIM musculară) este un factor critic de diferențiere a miocardului, care reglează în sens ascendent transcrierea genelor țesutului conjunctiv (cum ar fi α-actina musculară lină) . CSRP3 este dramatic crescută în plasma supraviețuitorilor unui stop cardiac uman și a șoarecilor după CA/CPR. Evaluând CSRP3 filtrat renal, am constatat o creștere semnificativă după CA/CPR. Administrarea de CSRP3 recombinant la șoareci sănătoși a dus la disfuncție renală, proteinurie și expresie tubulointerstițială de actină de mușchi α-mooth . Pe baza acestor observații, CSRP-3 filtrat renal, CSRP-3 specific cardiac pare a fi un mecanism de semnalizare în CRS-1. Împreună, aceste constatări sugerează că noi conectori umorali pot juca roluri importante în CRS-1 și că întreruperea unei astfel de semnalizări poate oferi o cale de prevenire.

Concluzie

Este larg recunoscut faptul că CRS-1 înrăutățește rezultatul în cazul bolilor cardiovasculare acute. În plus, studii recente au evidențiat interacțiunea în IRA între rinichi și alte organe, ceea ce poate duce la disfuncții multiple ale organelor. În concluzie, este necesară o elucidare atentă și etapizată a fiziopatologiei complexe a interacțiunii dintre inimă și rinichi și poate fi esențială pentru descoperirea unor noi abordări terapeutice și preventive în CRS-1, îmbunătățind potențial atât rezultatele pe termen scurt, cât și pe termen lung.

Declarație privind conflictul de interese

Autorii nu au conflicte de interese.

Surse de finanțare

Acest material a fost susținut parțial de Departamentul Afacerilor Veteranilor, Administrația Sănătății Veteranilor, Biroul de Cercetare și Dezvoltare, Cercetare și Dezvoltare a Laboratoarelor Biomedicale (VA Merit Award #1I01BX004288 către MPH).

Contribuții ale autorilor

Yoshio Funahashi: a conceput, redactat și editat manuscrisul și a efectuat cercetări critice. Sheuli Chowdhury: a efectuat cercetarea critică și a editat manuscrisul. Mahaba Eiwaz: a efectuat cercetarea critică și a editat manuscrisul. Michael Hutchens: a conceput, redactat și editat manuscrisul și a efectuat cercetarea critică.

Contacte de autor

Detalii articol / publicație

Drepturi de autor / Doze de medicamente / Disclaimer

Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nici o parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată sub orice formă sau prin orice mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv prin fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea scrisă a editorului.
Dosare de medicamente: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozajul medicamentelor prezentate în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile curente la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs de desfășurare, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și la reacțiile medicamentoase, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozelor și pentru avertismente și precauții suplimentare. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și/sau rar utilizat.
Disclaimer: Afirmațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt exclusiv ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorului (editorilor). Apariția anunțurilor publicitare sau/și a referințelor la produse în publicație nu reprezintă o garanție, o susținere sau o aprobare a produselor sau serviciilor anunțate sau a eficienței, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină răspunderea pentru orice vătămare a persoanelor sau a bunurilor care rezultă din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele la care se face referire în conținut sau în reclame.

.