Abstract
Oasele oferă microambitemente hrănitoare pentru o serie de tipuri de celule care coordonează funcții fiziologice importante ale scheletului, cum ar fi metabolismul energetic, homeostazia minerală, osteogeneza și hematopoieza. Celulele endoteliale formează o rețea complexă de vase de sânge care organizează și susține diverse microambiente în os. Recenta identificare a eterogenității în vasculatura osoasă susține existența unor nișe vasculare multiple în cadrul compartimentului măduvei osoase. O combinație unică de celule și factori care definesc un anumit micro-mediu furnizează semnale de reglementare pentru a media o funcție specifică. Această recenzie discută evoluțiile recente în înțelegerea noastră a nișelor vasculare din os care joacă un rol critic în reglarea comportamentului celulelor stem multipotente hematopoietice și mezenchimale în timpul dezvoltării și homeostaziei.
1. Introducere
Progresele recente în biologia vasculară au sporit înțelegerea și cunoașterea vaselor de sânge și a caracteristicilor acestora în timpul diferitelor condiții fiziologice și patologice. Vasele de sânge nu numai că acționează ca un sistem de conducte de transport, dar joacă, de asemenea, roluri importante în dezvoltarea organelor, morfogeneza țesuturilor, inflamația, formarea de bariere și vindecarea rănilor . În plus, implicarea activă a vaselor de sânge în patogeneza unui număr de boli sugerează o nevoie fundamentală de a înțelege aceste rețele de transport versatile din organism . Vasele de sânge fac parte integrantă din sistemul scheletic și joacă roluri multiple în menținerea homeostaziei osoase. Importanța vaselor de sânge în os a fost recunoscută inițial de către chirurgi în timpul reparării și vindecării fracturilor osoase . Rolul esențial jucat de vasculatura osoasă în timpul dezvoltării scheletului și al reparării fracturilor a reprezentat un domeniu intens de cercetare. Mai mult, contribuțiile specifice ale celulelor în funcțiile pleiotropice ale osului, cum ar fi reglarea metabolismului întregului organism , a funcțiilor cerebrale și a homeostaziei minerale, trebuie încă să fie înțelese.
S-a raportat că vasele de sânge din os oferă un micro-mediu hrănitor pentru celulele stem hematopoietice (HSC) și celulele stem mezenchimale (MSC) . Diferitele microambiente din os trebuie încă să fie bine caracterizate pentru a înțelege funcția lor în timpul dezvoltării, creșterii și bolii. Progresele tehnice recente în domeniul imagisticii osoase au îmbunătățit substanțial cunoștințele noastre fundamentale despre vasele de sânge scheletice. Această trecere în revistă își propune să ofere o imagine de ansamblu a evoluțiilor recente și a înțelegerii contemporane a vasculaturii osoase și a micro-mediilor sale.
2. Structura și caracterizarea vaselor sanguine din sistemul scheletic
2.1. Structura și caracterizarea vaselor sanguine din sistemul scheletic
2.1. Circulația sanguină scheletală
Osul are o rețea extinsă de vase de sânge (figura 1) care consumă aproape 10-15% din debitul cardiac în repaus . Aranjamentul spațial al vaselor de sânge permite livrarea eficientă și optimă a oxigenului și nutrienților în diferite locații din compartimentul măduvei osoase. Indiferent de tipul de os, principala alimentare cu sânge a oaselor provine din arterele care intră în regiunea corticală, care se conectează cu sinusoidele medulare pentru a ieși în final din os prin vene . Cu toate acestea, forma și tipul de schelet pot afecta eventual dispunerea rețelei capilare existente între artere și vene. Oasele lungi tipice, cum ar fi femurul și tibia, sunt alimentate de mai multe artere și arteriole, care sunt clasificate în funcție de regiunea lor de alimentare cu sânge. Artera centrală, numită și artera nutritivă, intră în os printr-un foramen și se ramifică în mai multe artere și arteriole mai mici pentru a aproviziona regiunile maxime ale osului adult. Aceasta susține o presiune ridicată a sângelui pentru a ajunge în locații îndepărtate, terminându-se de obicei în capilarele prezente în metafiză și endosteu. Există o venă mare centrală care primește sângele de la capilarele prezente în diferite regiuni și drenează sângele dezoxigenat și deșeurile nutritive din os . Arterele periostale alimentează suprafața exterioară a osului și sunt conectate la arterele Haversiene prezente în regiunea corticală prin arterele lui Volkmann. Arterele Haversian sunt paralele cu axa longitudinală a osului lung din cortex, în timp ce arterele lui Volkmann, mai scurte, sunt perpendiculare pe axa osului lung . Arterele Haversiene converg în cele din urmă în capilarele metafizare pentru a livra sânge în regiunea medulară. În schimb, alimentarea cu sânge din arterele epifizare nu are o cale de intrare în regiunea medulară a oaselor lungi, menținând astfel o circulație sangvină separată în regiunea epifizei. Arterele epifizare pătrund în os dintr-o rețea densă de plexuri vasculare periarticulare prezente în apropierea capetelor oaselor lungi. Venele care drenează sângele epifizar sunt relativ mai mici în comparație cu venele prezente în regiunea medulară (figura 1).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Figura 1 Dispoziția vaselor sanguine în osul lung. (a) O vedere longitudinală demonstrează dispunerea arterelor, venelor și capilarelor în regiunile epifizei, metafizei și diafizei din osul lung. Arterele se ramifică în arteriole mai mici și se termină în capilare de tip H. Capilarele de tip H sunt localizate în apropierea osteoprogenitorilor din regiunile metafizei și endosteului. Capilarele de tip L sunt vase sinusoidale care se termină în vena centrală. (b) O vedere transversală arată modelul vascular osos în regiunile corticale și medulare ale osului lung. O venă centrală mare și câteva artere nutritive sunt proeminente în regiunea medulară. (c) Dispunerea vaselor de sânge care arată legătura dintre fluxul sanguin cortical și cel medular. Vasele sanguine periostale sunt conectate intermitent cu vasele sanguine corticale.
2.2. Heterogenitatea vaselor sanguine
Diferența în alimentarea cu sânge arterial are în vedere existența mai multor subtipuri de vene și subtipuri de capilare în os. Cu toate acestea, diversitatea în cadrul acestor vase de sânge nu a fost bine apreciată până de curând. Capilarele fenestrate sau sinusoidale formează majoritatea vaselor de sânge din vasculatura scheletului. Acestea sunt rețele foarte ramificate de vase de sânge prezente în cavitatea măduvei oaselor. Celulele endoteliale sinusoidale exprimă receptorul 3 al factorului de creștere endotelială vasculară (VEGFR3), în timp ce endoteliul arterial osos este negativ pentru Vegfr3 . Structurile vasculare din oase pot fi demarcate ca sinusoide laminin+/lowSca-1-/low, vase endosteale Sca-1+laminin+ și artere centrale Sca-1+lamin+ . Investigarea vaselor de sânge în timpul dezvoltării postnatale a dus la identificarea unui nou subtip de vase de sânge numit tip H, prezent în regiunile de creștere activă a osului. Acestea sunt denumite de tip H deoarece exprimă niveluri ridicate de markeri ai vaselor de sânge, endomucină (Emcn) și CD31 (Pecam1) în comparație cu vasele sinusoidale, care exprimă niveluri scăzute ale acestor markeri, denumite astfel de tip L .
Într-un os în creștere activă, vasele de tip H sunt prezente în regiunile metafizei și endosteului, în timp ce vasele de tip L predomină în întreaga regiune medulară. Capilarele de tip H sunt vase de sânge structurate liniar, dispuse columnar, în comparație cu rețeaua ramificată a capilarelor de tip L. Fronturile de conducere ale vaselor de tip H, care mediază angiogeneza în os, conțin structuri lumenizate în formă de protuberanță . Cu toate acestea, semnificația funcțională a acestor structuri unice din frontul vascular rămâne necunoscută. Arterele și arteriolele exprimă ephrin B2 (Efnb2) și sunt negative pentru expresia Emcn. Se propune ca o subpopulație de celule endoteliale din cadrul endoteliului de tip H, care exprimă atât Efnb2, cât și Emcn, să genereze vasele de sânge arteriolare (Efnb2+, Emcn-). Această subfracție a vaselor de sânge de tip H prezintă expresia altor markeri arteriali, cum ar fi Sox17 și neuropilina-1 . Arterele sunt strâns învelite de celule mezenchimale α-smooth muscle actin+ (αSMA+), în timp ce arteriolele mai mici au celule perivasculare αSMA- și receptorul beta+ al factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFRβ+). Multiplele tipuri de celule mezenchimale osoase și asocierea lor cu subtipurile de vase sanguine sunt discutate mai târziu în această analiză. Astfel, vasculatura osoasă este eterogenă, unică și necesită o investigare profundă pentru a înțelege modificările vasculare specifice țesutului și funcțiile specializate.
3. Fluxul sanguin și oxigenarea în os
Dispoziția spațială a vaselor de sânge este complicată și unică în fiecare țesut pentru a asigura un aport adecvat de oxigen și nutrienți pentru întregul țesut sau organ. Organizarea unor subtipuri distincte de vase de sânge în oasele lungi indică un model particular de flux sanguin. Viteza sângelui este mai mare în vasele de tip H în comparație cu vasele de tip L. Atunci când sângele coboară din capilarele de tip H, viteza sângelui scade cu fiecare ramură vasculară în metafiză pentru a atinge o viteză scăzută caracteristică pentru capilarele de tip L în diafiză. Frecventele ramificări și îmbinări ale rețelelor vasculare în diafiză mențin o viteză scăzută a sângelui în capilarele diafizare .
3.1. Starea oxigenului în micro-mediile vasculare osoase
Structura particulară a fluxului sanguin în os coincide cu starea oxigenului din micro-mediul osos. Măsurarea tensiunii locale de oxigen (pO2) la șoareci vii a indicat că pO2 este mai mare în regiunea osoasă endosteală decât în regiunile sinusoidale mai profunde. Regiunile endosteale sunt vascularizate de capilare și arteriole de tip H în comparație cu vasele de tip L din regiunile sinusoidale . S-a ilustrat, de asemenea, că permeabilitatea vasculară scăzută a vaselor arteriale și a vaselor de tip H menține un nivel scăzut al speciilor reactive de oxigen (ROS) în micro-mediu în comparație cu sinusoidele fenestrate, foarte permeabile . Analiza CSH la șoarecii perfuzați cu Hoechst a arătat că localizarea CSH pe termen lung (CSH-LT) este limitată la regiunile cel mai puțin perfuzate din BM . Micromediul cu conținut scăzut de oxigen sau hipoxic favorizează menținerea CSH și le protejează de daunele cauzate de stresul oxigenului . Stabilizarea dependentă de hipoxie a factorului inductibil de hipoxie (HIF) este esențială pentru calea canonică de semnalizare mediată de HIF care joacă roluri divergente în vasele de sânge , celulele mezenchimale și celulele hematopoietice din micro-mediul BM.
Reglarea mediată de hipoxie și HIF-1α a creșterii și supraviețuirii condrocitelor este esențială pentru condrogeneză și dezvoltarea plăcii de creștere . O țintă importantă în aval a HIF-1α este VEGF, un factor fundamental necesar pentru formarea vaselor de sânge în condiții fiziologice și patologice . VEGF joacă un rol pleiotropic în reglarea mai multor procese în timpul dezvoltării, creșterii și reparării oaselor . Studiile genetice asupra condrocitelor au ilustrat funcțiile esențiale ale VEGF al acestora în angiogeneză și formarea osoasă, pe lângă reglarea condrogenezei . Astfel, reglarea HIF mediată de hipoxie controlează nivelurile VEGF pentru a cupla creșterea vaselor de sânge și osteogeneza în os . Stabilizarea HIF în osteoprogenitori duce la extinderea nișei HSC și la promovarea producției de eritropoietină în os . HSC-urile exploatează, de asemenea, semnalizarea HIF pentru a-și regla cu precizie ciclul celular și starea de quiescență în BM .
Manipulările genetice și farmacologice ale fluxului sanguin la peștii zebră în curs de dezvoltare au afectat semnalizarea oxidului nitric sintetazei în HSC-urile primitive, ceea ce a dus la o dezvoltare defectuoasă a HSC-urilor . Fluxul sanguin este, de asemenea, un actor important în mobilizarea celulelor hematopoietice din oase către diferite organe și țesuturi. La șoareci, vasele sinusoidale cu permeabilitate ridicată favorizează migrarea și diferențierea HSPC-urilor . O scădere a numărului de vase de tip H și de arteriole odată cu vârsta în oase duce la reducerea perfuziei sanguine a scheletului și a funcției HSC . În plus, manipularea fluxului sanguin în os conduce la angiogeneză și formare osoasă defectuoasă , sugerând că fluxul sanguin este o cauză potențială a pierderii osoase legate de vârstă. Aceste dovezi convingătoare argumentează importanța fluxului sanguin în menținerea homeostaziei scheletului prin reglarea formării osoase și a hematopoiezei.
3.2. Importanța clinică a fluxului sanguin în schelet
În ciuda diferențelor de structură osoasă, studiile efectuate pe modele de rozătoare au fost benefice pentru dezvoltarea de strategii terapeutice care să vizeze bolile osoase umane. Înțelegerea de bază a vaselor de sânge și a fluxului sanguin în sistemul scheletic derivă în principal din constatările făcute pe modele de rozătoare. Rozătoarele prezintă o pierdere osoasă legată de vârstă similară cu cea a oamenilor. În mod remarcabil, identificarea scăderii capilarelor arteriale osoase odată cu vârsta la șoareci corespunde cu scăderea asociată cu vârsta a fluxului sanguin arterial femural la om . Demonstrația recentă a scăderii vaselor de tip H la subiecții umani îmbătrâniți și osteoporotici evidențiază importanța investigării vaselor sanguine scheletice la rozătoare.
Un număr tot mai mare de dovezi clinice indică importanța fluxului sanguin în menținerea homeostaziei sistemului scheletic. Aportul redus de sânge a fost măsurat în oasele femeilor în vârstă cu afecțiuni osteoporotice . Deteriorarea alimentării cu sânge a oaselor determină moartea celulelor osoase, ceea ce duce la apariția stării de osteonecroză . Un studiu comparativ efectuat la pacienți cu boală ocluzivă arterială unilaterală a arătat efectul dăunător al fluxului sanguin defectuos asupra mineralizării osoase . Defectele fluxului sanguin în regiunea subcondrală au fost identificate ca un mecanism potențial în generarea osteoartritei . Tulburările sistemice precum diabetul , tulburările pulmonare obstructive cronice și hipertensiunea arterială care afectează perfuzia vasculară sunt asociate cu defecte osoase. Mai mult, alimentarea cu sânge este critică pentru inițierea formării calusului în timpul vindecării și reparării fracturilor . Formarea defectuoasă a vaselor de sânge este observată la locurile de fractură care prezintă procese de vindecare și regenerare întârziate . Condițiile de osteopenie induse de boală, cum ar fi repausul la pat și descărcarea membrelor posterioare, au fost, de asemenea, asociate cu modificări ale alimentării cu sânge a oaselor . În ciuda datelor clinice care susțin constatările experimentale, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege mecanismele moleculare implicate în generarea acestor afecțiuni clinice.
4. Micromediul vascular pentru celulele mezenchimale
4.1. Tipuri de celule stem și celule progenitoare mezenchimale care formează stroma măduvei osoase
Celulele de stirpe mezenchimală care cuprind majoritatea populației de celule stromale din măduva osoasă formează o componentă importantă a micro-mediului măduvei osoase. Celulele stem și progenitoare mezenchimale multipotente (MSPCs) pot genera diferite tipuri de celule stromale mezenchimale din măduva osoasă, inclusiv osteoblaste, condrocite, adipocite și celule reticulare. Înțelegerea relației ierarhice a celulelor stromale BM este încă un domeniu de cercetare intensivă. Deși a fost sugerată originea perivasculară a MSPC-urilor în diferite organe, au fost identificate valuri distincte de celule stromale în măduva osoasă în curs de dezvoltare. Tehnicile de urmărire genetică a liniei genetice au furnizat cunoștințe semnificative pentru înțelegerea eterogenității asociate cu celulele mezenchimale din BM. Celulele Nestin-GFP+ învelesc celulele endoteliale (EC) care formează arterele și capilarele de tip H. Celulele Nestin-GFP+ perivasculare au fost identificate pentru a marca celulele MSPC timpurii, care pot genera stroma măduvei osoase și celule de linie osoasă . În mod similar, celulele mezenchimale neonatale osterix+ posedă potențialul de a genera celule de linie osoasă, condrocite, adipocite și stroma BM. În schimb, celulele mezenchimale embrionare și adulte osterix+ prezintă un potențial limitat . În mod remarcabil, atât celulele osterix+, cât și cele Nestin-GFP+ sunt prezente în apropierea capilarelor de tip H și absente în jurul capilarelor perisinusoidale de tip L . S-a sugerat că celulele stromale perisinusoidale care exprimă receptorul de leptină (LepR) contribuie la celulele de linie osoasă atunci când sunt marcate devreme în timpul dezvoltării . În mod remarcabil, expresia LepR în celulele mezenchimale adulte promovează potențialul adipogenic al acestora, inhibând destinul celular osteogenic . Celulele LepR+ contribuie la celulele care exprimă ligandul de chemokină cu motiv C-X-C 12 (Cxcl12) în măduva osoasă . Celulele mezenchimale Nestin-negative care exprimă Cxcl12 asigură micro-mediul de susținere a CSH . Prin urmare, va fi interesant să se utilizeze un sistem inductibil (-CreER) pentru a înțelege contribuția specifică stadiului celulelor LepR+ în stroma BM.
În contrast cu MSPC perivasculare, au fost identificate, de asemenea, celule de origine neperivasculară care contribuie la celulele de linie osoasă și la stroma BM. Depistarea liniei celulelor de origine condrogenă cu ajutorul sistemului Col2-CreER a demonstrat potențialul acestora de a forma celule de linie osoasă și celule stromale reticulare abundente în Cxcl12 . În mod similar, urmărirea liniei de origine condrogenă cu ajutorul altor sisteme condrogene, cum ar fi Sox9- și Aggrecan-CreER, a confirmat, de asemenea, potențialul celulelor de a genera mai multe celule de linie mezenchimală. Identificarea lui Gremlin1 ca marker pentru celulele cu potențial osteocondroreticular indică posibila existență a unor subtipuri distincte de progenitori în cadrul bazinului de MSPC. Celulele Gremlin1+ cu expansiune clonală au fost identificate în placa de creștere și în regiunea metafizei și nu au potențial de diferențiere a adipocitelor . Aceste studii demonstrează existența eterogenității în MSPCs și necesitatea de a înțelege subtipurile din cadrul populației pentru a identifica relația lor ierarhică.
4.2. Localizarea celulelor stromale mezenchimale în nișa vasculară
Localizarea MSPC-urilor sugerează că mai multe regiuni din micro-mediul măduvei osoase pot susține și oferi nișe pentru MSPC-uri. Celulele Col2+, Sox9+ și Aggrecan+ sunt localizate pe placa de creștere, care este o regiune avasculară . Celulele Gremlin1+ sunt prezente atât în regiunea plăcii de creștere, cât și în cea a metafizei . Celulele Nestin-GFP+ sunt localizate în jurul arterelor și în metafiză . Celulele mezenchimale PDGFRβ+ prezintă un model de distribuție similar cu cel al celulelor Nestin-GFP+ . Majoritatea celulelor osterix+ sunt localizate în jurul vaselor de tip H din metafiză . Celulele LepR+ și Cxcl12+ sunt localizate în mare parte în jurul vaselor de tip L (perisinusoidale) . Condrocitele sunt prezente în zona avasculară, de obicei în placa de creștere sau în regiunea epifizei oaselor . Progenitorii osteogeni sunt localizați în mod specific în jurul vaselor de tip H în regiunile metafizei și endosteului . Celulele grase sau adipocitele sunt prezente în mod preferențial în spațiul perisinusoidal al diafizei . Celulele reticulare sunt, de asemenea, localizate în jurul vaselor de tip L în regiunea perisinusoidală . Celulele musculare netede vasculare sunt celule periarteriale αSMA+, care înfășoară strâns arterele din micro-mediul măduvei osoase . Astfel, subpopulațiile de celule stromale mezenchimale heterogene din BM se localizează preferențial în jurul unor subtipuri specifice de vase sanguine, sugerând existența unor microambiteme vasculare specializate (figura 2).
Evidențele sugerează rolul central jucat de vasele de sânge în susținerea micro-mediului local. Expresia ridicată a factorilor pro-osteogeni în vasele de tip H generează micro-mediul necesar pentru osteoprogenitori. Promovarea capilarelor de tip H în os duce la îmbunătățirea numărului de osteoprogenitori . În mod similar, factorul de creștere B derivat din trombocite (PDGF-B) eliberat de endoteliu se leagă de receptorul PDGF prezent pe celulele mezenchimale pentru a activa căile de semnalizare mediate de creștere . Supraexprimarea PDGF-B în endoteliul osos are ca rezultat creșterea numărului de celule mezenchimale perivasculare PDGFRβ+ în măduva osoasă . Celulele mezenchimale eliberează, de asemenea, factori angiogenici cum ar fi VEGF, angiopoietina, FGF și BMP pentru a menține o relație reciprocă în reglarea unui micro-mediu specific al măduvei osoase.
5. Vasele sanguine în micro-mediul celulelor stem hematopoietice (HSC)
5.1. Celulele endoteliale osoase în întreținerea HSC
A fost ilustrată o puternică interdependență între CE și HSC atât în timpul hematopoiezei primitive, cât și în timpul hematopoiezei definitive . Importanța vasculaturii BM a fost inițial apreciată doar în trombopoieză, mobilizarea celulelor stem și homing . Identificarea apariției HSC pe termen lung (LT) în apropierea vaselor de sânge a generat un interes imens în domeniu pentru a înțelege nișa vasculară a măduvei osoase . Au fost identificate CE cultivate din organe nehematopoietice, cum ar fi inima și ficatul, care mențin CSH in vitro, în timp ce CE din rinichi nu au avut acest potențial . Ulterior, identificarea semnalelor moleculare specifice țesutului în CE a sugerat potențialul unic al endoteliului măduvei osoase în susținerea profundă a CSH și a hematopoiezei în comparație cu CE din alte organe.
Deleția specifică endotelială a glicoproteinei 130 (gp130), o subunitate a receptorilor care leagă familia de chemokine IL-6, a dus la o măduvă hipocelulară și la reducerea numărului de CSH . Regenerarea CE sinusoidale după iradiere a fost grav afectată în urma inhibării semnalizării VEGFR2 cu un anticorp de blocare . S-a sugerat că E-selectina este exprimată exclusiv în endoteliul măduvei osoase, iar deleția acestei gene sporește quiescența HSC și rezistența la iradiere. În plus față de contactul celular direct, s-a demonstrat că CE eliberează factori solubili numiți factori angiocrini pentru a regla micro-mediul CSH . Cxcl12 și factorul celulelor stem (Scf) sunt factori angiocrini importanți și cercetați pe scară largă ai CE BM implicați în reglarea homeostaziei CSH. Eliminarea specifică celulelor endoteliale a Scf a dus la scăderea numărului de HSC cu potențial redus de repopulare în urma transplantului de BM . Într-un studiu similar, deleția Cxcl12 în CE a dus la reducerea numărului de CSH și a activității de repopulare pe termen lung a acestora . Într-un studiu recent, activarea semnalizării Notch în CE a dus la extinderea componentelor atât celulare, cât și angiocrine ale micro-mediului CSH. Semnalizarea Notch endotelială a promovat formarea de noi capilare de tip H, de arteriole mici, de celule mezenchimale perivasculare PDGFRβ+ și de niveluri celulare Scf .
5.2. Microambienți arteriolari pentru HSC pe termen lung
S-a demonstrat că microambienții arteriolari constând în CE arteriale și celule mezenchimale NG2+ înconjurătoare mențin HSC într-o stare quiescentă . În mod similar, s-a demonstrat, de asemenea, că vasele de sânge sinusoidale și celulele mezenchimale LepR+ înconjurătoare oferă microambite pentru a menține populația de HSC . Într-un alt studiu, s-a demonstrat că celulele HSC α-catulină GFP+ c-Kit+ se localizează în regiunea centrală a măduvei care constă într-un micro-mediu sinusoidal format din vase sanguine sinusoidale și celule mezenchimale LepR+. Aceasta propune, de asemenea, un singur micro-mediu perisinusoidal atât pentru HSC quiescente, cât și pentru cele care se divid. S-a demonstrat că vasele de sânge arteriale care au o permeabilitate mai mică mențin HSC într-un ROS scăzut în comparație cu sinusoidele foarte permeabile implicate în traficul celular și homing . Amplificarea vaselor sanguine arteriolare, mediată de semnalizarea endotelială Notch, duce la extinderea nișelor de CSH care au ca rezultat creșterea numărului de CSH și a funcției acestora la șoarecii tineri . Recent, expresia Hoxb5 în BM a fost identificată pentru a delimita populația de LT-HSCs. Localizarea spațială a CSH Hoxb5+ arată că acestea sunt atașate direct la CE VE-cadherină+, ceea ce indică asocierea lor strânsă cu vasele de sânge din micro-mediul BM . Studiul nu oferă detalii suplimentare cu privire la micro-mediul vascular din apropierea CSH Hoxb5+. Va fi interesant de înțeles localizarea HSC Hoxb5+ în contextul compartimentelor vasculare multiple prezente în micro-mediul BM.
6. Observații finale
În ciuda interesului emergent pentru vasculatura osoasă și a faptului că manipularea vaselor de sânge ar putea regla micro-mediul BM, cunoștințele noastre despre nișele vasculare eterogene și factorii de reglare endotelială sunt limitate, pentru a obține o înțelegere a organizării mediate de vase a micro-mediului BM. Tabelul 1 rezumă factorii importanți studiați în celulele endoteliale osoase și funcțiile lor specifice. A devenit din ce în ce mai evident faptul că vasculatura osoasă este extrem de complexă, compusă în mod eterogen din tipuri distincte de vase sanguine și înzestrată cu funcții specializate care controlează formarea osoasă, hematopoieza și regenerarea osoasă. CE care formează aceste vase de sânge eterogene, împreună cu factorii angiocrini pe care îi eliberează și cu tipurile de celule înconjurătoare care le susțin, contribuie la formarea unor microambiente multiple în măduva osoasă. În plus, starea locală de oxigen generată de organizarea capilarelor și a microcirculației reglează comportamentul și funcțiile micromijloacelor. Implicarea mai multor factori și tipuri de celule sugerează existența unor mecanisme de reglare disciplinate pentru a controla integritatea nișelor locale. Disecția componentelor celulare și moleculare ale acestor microambite locale va îmbunătăți înțelegerea noastră în ceea ce privește HSC și MSC semnificative din punct de vedere clinic în os.
Cuplarea angiogenezei și osteogenezei hematopoiezei
Vhl
Cuplarea angiogenezei și osteogenezei
.
Masa osoasă este grav afectată în modificări fiziologice, cum ar fi îmbătrânirea și în boli sistemice, cum ar fi diabetul și hipotiroidismul . Micro-mediul BM este modificat în conformitate cu aceste condiții fiziologice și patologice din organism. Aceste modificări implică, probabil, amplificarea sau reducerea unui micro-mediu specific în cadrul compartimentului măduvei osoase pentru a compensa modificările fiziologiei întregului organism. De exemplu, modificările fiziologice legate de vârstă duc la pierderea masei osoase și sunt asociate cu pierderea vaselor de tip H, care asigură micro-mediul de susținere pentru osteoprogenitori . În mod similar, au fost observate modificări ale micro-mediului BM în timpul cancerului și al metastazelor . Aceste dovezi susțin cu tărie că natura dinamică a micro-mediului măduvei osoase suferă modificări în funcție de cerințele și funcțiile locale și sistemice.
ECs care joacă un rol central în construirea și orchestrarea diferitelor micro-mediu în BM ar putea servi potențial ca o țintă excelentă pentru a manipula nișe specifice în os. Reactivarea vaselor de tip H la șoarecii îmbătrâniți ar putea promova neo-osteogeneza, ceea ce ar duce la formarea de os nou și la creșterea masei osoase . În ciuda potențialelor sale aplicații terapeutice, cunoștințele limitate despre vasculatura osoasă afectează grav înțelegerea noastră privind organizarea și localizarea micro-mediilor din os. Caracterizarea vaselor sanguine eterogene și a factorilor derivați endoteliali ai acestora, precum și o mai bună înțelegere a componentelor celulare și moleculare ale micro-mediilor sunt esențiale pentru a desluși interacțiunea și rolul vaselor sanguine în reglarea arhitecturii măduvei osoase în diferite condiții fiziologice și patologice.
Conflicte de interese
Autorul declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
Recunoștințe
Finanțarea a fost asigurată de Wellcome Trust, Royal Society și Medical Research Council, UK.
.