La 17 aprilie 1492, Cristofor Columb a realizat primul pas către visul său de a porni spre vest pentru a găsi o rută mai rapidă către Insulele Maluku, un centru comercial pentru mirodenii, atunci când călătoria pentru care regele portughez refuzase finanțarea a fost aprobată de monarhii catolici ai Spaniei, Ferdinand și Isabella.
Columbus îi abordase pe monarhii spanioli în 1486, iar aceștia au semnat în cele din urmă contractul, cunoscut sub numele de „Capitulaciones”, în orașul Santa Fe, lângă Granada, aproape șase ani mai târziu. Conform acestuia, el a fost numit amiral, vicerege și guvernator al pământurilor pe care le-a descoperit și avea dreptul la zece la sută din profiturile obținute din „orice fel de marfă, fie că este vorba de perle, pietre prețioase, aur, argint, mirodenii și alte obiecte și mărfuri de orice fel, de orice fel, nume și specie, care pot fi cumpărate, schimbate, descoperite, achiziționate și obținute în limitele amiralității menționate”.
Capitulația a mai precizat că va răspândi cuvântul lui Dumnezeu în călătoriile sale.
Columbus nu a pierdut timpul. El a pornit în această călătorie din Palos de la Frontera, în provincia Huelva, la 3 august. Erau 90 de oameni pe trei corăbii: Pinta și Niña, ambele caravelle mici, și cea mai mare Santa María.
Nu și-a atins scopul de a ajunge la insulele cu mirodenii pe această rută neobișnuită, ci a ajuns în schimb pe o insulă din Bahamas pe care a numit-o San Salvador; băștinașii o numeau Guanahani. Pământul a fost zărit pentru prima dată la 12 octombrie, se pare că de către un marinar de la bordul navei Pinta, deși se pare că Columb a pretins că el a făcut-o, pentru a nu fi nevoit să plătească recompensa pe care o promisese echipajului pentru că fusese primul care făcuse acest lucru.
După ce au ajuns în Cuba la 26 octombrie, pe care Columb a crezut că este China, navele au ajuns pe insula La Española (băștinașii au numit-o Haiti) la 5 decembrie.
La 25, Santa María a eșuat și a trebuit să fie abandonată, iar celelalte au pornit spre Spania la 16 ianuarie, ajungând în cele din urmă înapoi prin Portugalia la începutul lunii martie.