L’edificio principale fu progettato da Charles Barry, che fu poi architetto delle Houses of Parliament, ed è ancora chiamato Barry Building. La prima pietra fu posta dal conte di Egremont il 16 marzo 1826, e l’ospedale fu aperto come Sussex County Hospital l’11 giugno 1828. L’ala Victoria fu aggiunta nel 1839, e l’ala Adelaide fu aperta nel 1841. Il Sussex County Hospital divenne il Royal Sussex County Hospital nel 1911 circa.
Il giorno di Capodanno del 1872, un incendio scoppiò all’ultimo piano dell’ala Adelaide dell’ospedale, nel reparto 6. Inizialmente questo incendio minacciò di distruggere l’edificio, ma gli sforzi dei vigili del fuoco volontari e di un distaccamento del 19th Hussars salvarono l’edificio.
Il Jubilee Building fu aggiunto all’ospedale nel 1887 e il Sussex Eye Hospital (uno dei molti edifici neogeorgiani dell’architetto locale John Leopold Denman) fu aperto nel 1935.
Nell’ottobre 1984, dopo che il Provisional IRA bombardò il Grand Hotel dove alloggiavano i membri del governo durante la conferenza annuale del Partito Conservatore, l’ospedale ricevette molti dei feriti.
Nel 2005 un episodio del programma investigativo della BBC Panorama presentò materiale filmato segretamente da un’infermiera e un giornalista sotto copertura. Il programma ha evidenziato gravi mancanze negli standard di cura e nelle procedure e ha mostrato scene che sono state descritte dal Chief Executive del Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust, che è responsabile dell’ospedale, come “immagini molto inquietanti”.
Il Millennium Building è stato completato nel 2000 e l’Audrey Emerton Building, costruito per ospitare gli studenti di medicina clinica della Brighton and Sussex Medical School, è stato aperto dalla baronessa Emerton nel 2005. Nel 2009 ci fu la proposta di demolire gli edifici Barry e Jubilee come parte di uno schema di riqualificazione da 300 milioni di sterline. Il 1º maggio 2014 è stato approvato un investimento pubblico di 420 milioni di sterline per lavori di riqualificazione che inizieranno alla fine del 2014 e dovrebbero durare fino al 2024.