Sindrome Cardiorenale Acuta: Models and Heart-Kidney Connectors

Abstract

La sindrome cardiorenale di tipo 1 (CRS-1) è una lesione renale acuta (AKI) dovuta al peggioramento acuto della funzione cardiaca. Più del 20% dei pazienti con insufficienza cardiaca acuta sviluppano AKI, e l’AKI predice un esito negativo. Anche se un certo numero di percorsi potenziali sono stati suggeriti come connettori cuore-rene che potrebbero guidare la sindrome, ci sono ostacoli significativi per l’indagine, come una scarsità di modelli animali, una mancanza di biomarcatori specifici e un rapporto temporale e causale incoerente tra i cambiamenti nel flusso cardiaco e lo sviluppo della disfunzione renale. Così, i meccanismi di interazione cuore-rene sono ancora poco chiari, e non c’è una terapia specifica o efficace per CRS-1. Questa revisione, quindi, si concentra sull’attenuazione di queste sfide nell’indagine di CRS-1. Esaminiamo i modelli disponibili e ci concentriamo sulle intuizioni meccanicistiche ottenute da questi modelli. In particolare, ci concentriamo sui mediatori non fluidi ed endocrini della CRS-1 come i messaggeri derivati dal cuore che alterano la funzione renale e che possono rappresentare vie bersagliabili in questa sindrome. Poiché i connettori precisi dell’interazione cuore-rene rimangono poco chiari, sono necessari l’istituzione di modelli animali e di colture cellulari rilevanti e ulteriori indagini.

© 2020 S. Karger AG, Basilea

Introduzione

La sindrome cardiorenale acuta di tipo 1 (CRS-1) è una complicazione comune e morbosa della malattia cardiovascolare acuta. Si caratterizza come lesione renale acuta (AKI) in seguito al rapido peggioramento della funzione cardiaca, come l’infarto miocardico acuto, l’insufficienza cardiaca acuta scompensata e la chirurgia cardiaca (Fig. 1a). La frequenza di CRS-1 nelle malattie cardiovascolari è ben riportata. Per esempio, il 43% dei pazienti che si riprendono da un arresto cardiaco soffrono di CRS-1 . I pazienti con insufficienza cardiaca con AKI soffrono di una mortalità molto maggiore rispetto a quelli senza AKI, e la CRS-1 si associa anche a una degenza ospedaliera più lunga e a un maggior rischio di riammissione. Quindi, CRS-1 è un driver di mortalità e morbilità nei pazienti con malattie cardiovascolari. Inoltre, i pazienti AKI, compresi quelli con CRS-1, soffrono di un rischio elevato di CKD. Pertanto, la comprensione della CRS-1 è criticamente importante.

Relazione del flusso cardiaco allo sviluppo di AKI in CRS-1

L’autoregolazione della pressione e della velocità di filtrazione renale è stata descritta per la prima volta quasi un secolo fa; al di sotto della soglia autoregolatoria, una ridotta portata cardiaca porta a una ridotta filtrazione renale. Tuttavia, la relazione tra la diminuzione del flusso e il danno cellulare renale è meno chiara. Preservare/migliorare il flusso sanguigno renale sembra probabile per prevenire l’AKI, e si raccomanda una terapia emodinamica mirata. Tuttavia, l’evidenza di queste strategie è scarsa e alcuni studi non suggeriscono alcun beneficio. Per esempio, nei pazienti con shock settico, il mantenimento di una pressione atriale media elevata (80-85 mm Hg) non ha ridotto l’incidenza dell’AKI, la necessità di una terapia sostitutiva renale o la mortalità rispetto a una pressione atriale media inferiore (65-70 mm Hg). Allo stesso modo, l’ipotensione intraoperatoria è ampiamente riconosciuta come foriera di AKI. Tuttavia, la tempistica dell’AKI postoperatoria è eterogenea, e contribuiscono anche altre eziologie, come l’esposizione alla nefrotossina, la sepsi e l’intervento chirurgico. Questi risultati indicano che la riduzione del flusso sanguigno renale può spiegare solo in parte la fisiopatologia della CRS-1. Pertanto, è necessario comprendere il ruolo dei connettori cardiorenali senza flusso.

Modelli sperimentali CRS-1

Una grande sfida nello studio della CRS-1 è la creazione di modelli che imitano la fisiopatologia della sindrome. I modelli sperimentali di malattie renali e cardiache sono riduttivi a singoli sistemi (per esempio, l’occlusione delle arterie coronarie usata per studiare le malattie cardiache e l’occlusione vascolare renale per studiare l’ischemia/riperfusione renale). Mentre una notevole conoscenza è offerta da questi modelli, solo studi molto limitati hanno studiato gli effetti delle lesioni cardiache sulla fisiologia renale. Tali indagini sono molto probabilmente in grado di spiegare i risultati clinici. Un passo critico è la caratterizzazione dei modelli di lesione cardiaca rispetto ai loro effetti sulla funzione renale sia a breve che a lungo termine, seguita dall’indagine dei possibili meccanismi di collegamento.

Per indagare profondamente la fisiopatologia dell’interazione cuore-rene nella CRS-1, sono stati utilizzati diversi modelli in vivo. Per esempio, la fibrosi interstiziale renale e l’elevazione del livello urinario e plasmatico della lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili sono stati osservati in un modello di legatura dell’arteria coronaria, e il danno ai podociti è stato rilevato in un modello di rigurgito aortico. È stato anche riportato che il 60% dei ratti ipertesi spontanei (SHR) sviluppano insufficienza cardiaca. Poiché questi animali sviluppano anche proteinuria e disfunzione renale, cambiamenti acuti nella funzione cardiaca di SHRs può offrire un altro candidato CRS-1 modello.

Noi e altri hanno modellato acuta, disfunzione cardiaca reversibile utilizzando arresto cardiaco e rianimazione cardiopolmonare (CA/CPR; Fig. 1b, c) nei topi. CA è indotto da iniezione di cloruro di potassio. Otto minuti dopo, l’animale viene rianimato con compressioni toraciche ed epinefrina. Dopo il recupero, si osserva una grave AKI. Questo modello sembra imitare bene la CRS-1 clinica perché l’AKI indotta dalla CA/CPR è dovuta all’ischemia sistemica e allo shock cardiogeno transitorio. La CA/CPR provoca in modo affidabile la disfunzione renale in topi giovani e vecchi di entrambi i sessi, con una protezione femminile che corrisponde alle osservazioni cliniche. Nelle prime 24 ore dopo la rianimazione, si osserva una riduzione della produzione di urina e della filtrazione glomerulare. Istologicamente a questo punto, si osservano vacuolizzazione dell’epitelio tubulare, sfaldamento del bordo a spazzola tubulare prossimale, colate di cellule e necrosi, concentrate alla giunzione corticomidollare. Inoltre, 7 settimane dopo la CA/CPR, si osservano fibrosi tubulointerstiziale, ridotta funzione renale e proteinuria. È interessante notare che la velocità di filtrazione glomerulare recupera temporaneamente alla normalità dopo l’AKI indotta dalla CA/CPR, poi diminuisce gradualmente. Questo corso del tempo è simile ai casi di pazienti recuperati da AKI, noto come AKI a CKD subclinica. Un altro risultato di interesse è vacuolizzazione tubolare, che è raramente visto in ischemia renale / riperfusione, ma comunemente osservato in modelli di sepsi, suggerendo che i mediatori sistemici come quelli che mediano il danno renale in sepsi può essere coinvolto in CRS-1 a causa di CA / CPR . Fu et al. hanno riportato risultati simili in un modello CA/CPR di ratto. Hanno indotto l’arresto cardiaco con shock elettrico a corrente alternata. Il Cr sierico e il danno tubulare erano massimi a 24 ore, con un miglioramento nei punti successivi. Questi risultati suggeriscono che CA/CPR può ben imitare clinica CRS-1.

In generale, i modelli in vivo variano in termini di difficoltà, gravità delle lesioni, e il meccanismo di insufficienza cardiaca (Tabella 1). Per esempio, la legatura dell’arteria coronaria e il rigurgito aortico causano una certa insufficienza cardiaca permanente, il che significa che questi modelli potenzialmente includono sia CRS-1 e 2. SHR è un modello genetico e ipertensivo sistemico, quindi l’eziologia del danno renale può non essere l’effetto diretto di insulto cardiaco, tranne nel caso di peggioramento acuto di insufficienza cardiaca causata da ipertensione . Poiché la sindrome è eterogenea, modelli disparati possono fornire importanti informazioni sulla fisiopatologia di CRS-1.

Candidati Connettori cardiorenali

I connettori cardiorenali – regolatori e meccanismi con azioni interagenti sulla funzione cardiaca e renale – sono centrali per lo studio della sindrome cardiorenale acuta (Fig. 1a). Esempi di mediatori non-flusso in CRS-1 sono la pressione venosa, flusso simpatico in uscita, segnali endocrini da altri organi e segnalazione infiammatoria. L’elevata pressione venosa renale probabilmente altera la funzione renale nell’insufficienza cardiaca e nei modelli animali. Tuttavia, gli interventi per ridurre la pressione venosa renale possono essere sfidati dalla bassa portata cardiaca in CRS-1. Poiché alcune caratteristiche della CRS-1 imitano quelle della sepsi (vedi sopra) e poiché altri organi oltre al rene sono danneggiati quando la funzione cardiaca è compromessa, il danno renale può anche essere guidato da una risposta neurologica, endocrina o infiammatoria sistemica. Zhang et al. hanno riferito che TLR4 contribuisce all’AKI indotta da CA/CPR nei topi. Hanno osservato che la gravità funzionale e istologica di AKI dopo CA/CPR era attenuata nei topi knockout TLR4, in cui l’espressione dei segnali a valle di TLR4 erano diminuiti. Un rapporto che il plasma dei pazienti CRS-1 ha indotto l’apoptosi dei monociti e che l’attività della caspasi-8 del plasma è associata alla gravità della CRS-1 suggerisce ulteriormente che la risposta immunitaria sistemica può essere un connettore cardiorenale. Analogamente, Ramchandra et al. hanno riferito che le interazioni neuroumorali contribuiscono alla vasocostrizione renale e alla riduzione del flusso sanguigno renale in un modello di insufficienza cardiaca ovina. Il lavoro del nostro laboratorio in CA/CPR ha rivelato l’importanza della proteina cardiaca nelle connessioni cuore-rene, identificando la proteina LIM cardiaca, nota anche come cisteina-glicina-ricca proteina-3 (CSRP3), come un connettore putativo. Nel cuore, CSRP3 (noto anche come proteina LIM muscolare) è un fattore critico di differenziazione miocardica che upregola la trascrizione dei geni del tessuto connettivo (come l’actina muscolare liscia α). CSRP3 è drammaticamente aumentato nel plasma dei sopravvissuti all’arresto cardiaco umano e dei topi dopo CA/CPR. Valutando il CSRP3 filtrato per via renale, abbiamo trovato una significativa upregolazione dopo la CA/CPR. La somministrazione di CSRP3 ricombinante a topi sani ha portato a disfunzione renale, proteinuria e espressione di actina muscolare liscia tubulointerstiziale. Sulla base di queste osservazioni, CSRP-3 filtrato a livello renale e specifico per il cuore sembra essere un meccanismo di segnalazione in CRS-1. Insieme, questi risultati suggeriscono che i nuovi connettori umorali possono svolgere ruoli importanti in CRS-1, e che l’interruzione di tale segnalazione può fornire un percorso di prevenzione.

Conclusione

È ampiamente riconosciuto che CRS-1 peggiora il risultato nella malattia cardiovascolare acuta. Inoltre, studi recenti hanno evidenziato l’interazione nell’AKI tra il rene e altri organi, che può portare a disfunzioni d’organo multiple. In conclusione, è necessaria un’attenta e graduale delucidazione della complessa fisiopatologia dell’interazione cuore-rene e può essere la chiave per scoprire nuovi approcci terapeutici e preventivi nella CRS-1, migliorando potenzialmente gli esiti sia a breve che a lungo termine.

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori non hanno conflitti di interesse.

Fonti di finanziamento

Questo materiale è stato supportato in parte dal Dipartimento degli Affari dei Veterani, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Biomedical Laboratory Research and Development (VA Merit Award #1I01BX004288 a MPH).

Contributi degli autori

Yoshio Funahashi: ha concepito, redatto e modificato il manoscritto e ha svolto ricerche critiche. Sheuli Chowdhury: ha eseguito la ricerca critica e modificato il manoscritto. Mahaba Eiwaz: ha svolto ricerche critiche e curato il manoscritto. Michael Hutchens: concepito, redatto e modificato il manoscritto ed eseguito la ricerca critica.

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