Abstract
L’osso fornisce microambienti nutrienti per una serie di tipi di cellule che coordinano importanti funzioni fisiologiche dello scheletro, come il metabolismo energetico, l’omeostasi minerale, l’osteogenesi e l’ematopoiesi. Le cellule endoteliali formano una rete intricata di vasi sanguigni che organizza e sostiene vari microambienti nell’osso. La recente identificazione dell’eterogeneità nella vascolatura ossea supporta l’esistenza di nicchie vascolari multiple all’interno del compartimento del midollo osseo. Una combinazione unica di cellule e fattori che definisce un particolare microambiente, fornisce segnali di regolazione per mediare una funzione specifica. Questa rassegna discute i recenti sviluppi nella nostra comprensione delle nicchie vascolari nell’osso che giocano un ruolo critico nella regolazione del comportamento delle cellule staminali ematopoietiche e mesenchimali multipotenti durante lo sviluppo e l’omeostasi.
1. Introduzione
I recenti progressi nella biologia vascolare hanno aumentato la nostra comprensione e conoscenza dei vasi sanguigni e delle loro caratteristiche durante varie condizioni fisiologiche e patologiche. I vasi sanguigni non solo agiscono come un sistema di trasporto, ma svolgono anche ruoli importanti nello sviluppo degli organi, nella morfogenesi dei tessuti, nell’infiammazione, nella formazione di barriere e nella guarigione delle ferite. Inoltre, il coinvolgimento attivo dei vasi sanguigni nella patogenesi di un certo numero di malattie suggerisce una necessità fondamentale di comprendere queste reti di trasporto versatile nel corpo. I vasi sanguigni formano una parte integrante del sistema scheletrico che svolge molteplici ruoli nel mantenimento dell’omeostasi ossea. L’importanza dei vasi sanguigni nell’osso è stata inizialmente riconosciuta dai chirurghi durante la riparazione e la guarigione delle fratture ossee. Il ruolo essenziale svolto dalla vascolarizzazione ossea durante lo sviluppo scheletrico e la riparazione delle fratture è stato un intenso campo di ricerca. Inoltre, i contributi specifici delle cellule nelle funzioni pleiotropiche dell’osso, come la regolazione del metabolismo del corpo intero, le funzioni cerebrali e l’omeostasi minerale, devono ancora essere compresi.
I vasi sanguigni nell’osso sono segnalati per fornire microambienti nutrienti alle cellule staminali ematopoietiche (HSC) e alle cellule staminali mesenchimali (MSC). Vari microambienti nell’osso devono ancora essere caratterizzati bene per capire la loro funzione durante lo sviluppo, la crescita e la malattia. I recenti progressi tecnici nell’imaging osseo hanno sostanzialmente migliorato la nostra conoscenza fondamentale dei vasi sanguigni scheletrici. Questa revisione mira a fornire una panoramica dei recenti sviluppi e delle conoscenze contemporanee della vascolarizzazione ossea e dei suoi microambienti.
2. Struttura e caratterizzazione dei vasi sanguigni nel sistema scheletrico
2.1. Circolazione sanguigna scheletrica
L’osso ha una vasta rete di vasi sanguigni (Figura 1) che consuma quasi il 10-15% della portata cardiaca a riposo. La disposizione spaziale dei vasi sanguigni permette una consegna efficiente e ottimale dell’ossigeno e delle sostanze nutritive a vari luoghi all’interno del compartimento del midollo osseo. Indipendentemente dal tipo di osso, il principale apporto di sangue delle ossa deriva dalle arterie che entrano nella regione corticale, che si connettono con i sinusoidi midollari per uscire infine dall’osso attraverso le vene. Tuttavia, la forma e il tipo di scheletro possono eventualmente influenzare la disposizione della rete capillare esistente tra arterie e vene. Le tipiche ossa lunghe, come il femore e la tibia, sono fornite da diverse arterie e arteriole, che sono classificate in base alla loro regione di approvvigionamento di sangue. L’arteria centrale, chiamata anche arteria nutritiva, entra nell’osso attraverso un forame e si ramifica in una serie di arterie e arteriole più piccole per rifornire le regioni massime dell’osso adulto. Sostiene un’alta pressione sanguigna per raggiungere luoghi lontani, di solito terminando in capillari presenti nella metafisi e nell’endostio. C’è una grande vena centrale che riceve il sangue dai capillari presenti in varie regioni e drena il sangue deossigenato e i rifiuti nutrienti dall’osso. Le arterie periostee riforniscono la superficie esterna dell’osso e sono collegate alle arterie haversiane presenti nella regione corticale attraverso le arterie di Volkmann. Le arterie di Haversian corrono parallelamente all’asse longitudinale dell’osso lungo nella corteccia, mentre le arterie di Volkmann più corte corrono perpendicolarmente all’asse dell’osso lungo. Le arterie di Haversian alla fine convergono in capillari metafisari per portare il sangue nella regione midollare. Al contrario, l’apporto di sangue dalle arterie epifisarie non ha un percorso per entrare nella regione midollare delle ossa lunghe, mantenendo così una circolazione sanguigna separata nella regione dell’epifisi. Le arterie epifisarie entrano nell’osso da una fitta rete di plessi vascolari periarticolari presenti vicino alle estremità delle ossa lunghe. Le vene che drenano il sangue epifisario sono relativamente più piccole rispetto alla vena presente nella regione midollare (Figura 1).
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2.2. Eterogeneità nei vasi sanguigni
La diversità nella fornitura di sangue arterioso prevede l’esistenza di molteplici sottotipi di vene e capillari nell’osso. Tuttavia, la diversità all’interno di questi vasi sanguigni non è stata ben apprezzata fino a poco tempo fa. I capillari fenestrati o sinusoidali formano la maggior parte dei vasi sanguigni nella vascolarizzazione scheletrica. Si tratta di reti altamente ramificate di vasi sanguigni presenti nella cavità midollare delle ossa. Le cellule endoteliali sinusoidali esprimono il recettore-3 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR3) mentre l’endotelio arterioso osseo è negativo per Vegfr3 . Le strutture vascolari nell’osso possono essere demarcate come sinusoidi laminina+/bassa Sca-1-/bassa, vasi endostali Sca-1+laminina+ e arterie centrali Sca-1+laminina+. Lo studio dei vasi sanguigni durante lo sviluppo postnatale ha portato all’identificazione di un nuovo sottotipo di vaso sanguigno chiamato tipo H presente nelle regioni di crescita attiva dell’osso. Sono chiamati di tipo H perché esprimono alti livelli di marcatori dei vasi sanguigni, endomucina (Emcn) e CD31 (Pecam1) rispetto ai vasi sinusoidali, che esprimono bassi livelli di questi marcatori definiti quindi di tipo L.
In un osso in crescita attiva, i vasi di tipo H sono presenti nelle regioni della metafisi e dell’endostio, mentre quelli di tipo L predominano in tutta la regione midollare. I capillari di tipo H sono vasi sanguigni a struttura lineare, disposti a colonna, rispetto a una rete ramificata di capillari di tipo L. I fronti principali dei vasi di tipo H, che mediano l’angiogenesi nell’osso, contengono strutture lumizzate a forma di bulge. Tuttavia, il significato funzionale di queste strutture uniche nel fronte vascolare rimane sconosciuto. Le arterie e le arteriole esprimono l’efrina B2 (Efnb2) e sono negative per l’espressione Emcn. Una sottopopolazione di cellule endoteliali all’interno dell’endotelio di tipo H, che esprime sia Efnb2 che Emcn, è proposta per generare vasi sanguigni arteriolari (Efnb2+, Emcn-). Questa sottofrazione di vasi sanguigni di tipo H mostra l’espressione di altri marcatori arteriolari come Sox17 e neuropilina-1 . Le arterie sono strettamente avvolte da cellule mesenchimali α-smooth muscle actin+ (αSMA+), mentre le arteriole più piccole hanno cellule perivascolari αSMA- e platelet-derived growth factor receptor beta+ (PDGFRβ+). Diversi tipi di cellule mesenchimali ossee e la loro associazione con i sottotipi di vasi sanguigni sono discussi più avanti in questa recensione. Quindi, la vascolarizzazione dell’osso è eterogenea, unica e ha bisogno di un’indagine approfondita per capire le modifiche vascolari tessuto-specifiche e le funzioni specializzate.
3. Flusso sanguigno e ossigenazione nell’osso
La disposizione spaziale dei vasi sanguigni è intricata e unica in ogni tessuto per fornire ossigeno e nutrimento adeguati all’intero tessuto o organo. L’organizzazione di sottotipi distinti di vasi sanguigni nelle ossa lunghe indica un modello peculiare di flusso sanguigno. La velocità del sangue è maggiore nei vasi di tipo H rispetto ai vasi di tipo L. Quando il sangue scende dai capillari di tipo H, la velocità del sangue scende con ogni ramo vascolare nella metafisi per raggiungere una bassa velocità caratteristica dei capillari di tipo L nella diafisi. La frequente ramificazione e l’unione delle reti vascolari nella diafisi mantengono una bassa velocità del sangue nei capillari diafisari. Stato dell’ossigeno nei microambienti vascolari ossei
Il peculiare modello di flusso sanguigno nell’osso coincide con lo stato dell’ossigeno del microambiente osseo. La misurazione della tensione di ossigeno locale (pO2) in topi vivi ha indicato che la pO2 è più alta nella regione ossea endostale che nelle regioni sinusoidali più profonde. Le regioni endostali sono vascolarizzate da capillari e arteriole di tipo H rispetto ai vasi di tipo L nelle regioni sinusoidali. È stato anche illustrato che la bassa permeabilità vascolare nei vasi arteriosi e di tipo H mantiene basse le specie reattive dell’ossigeno (ROS) nel microambiente rispetto ai sinusoidi fenestrati e altamente permeabili. L’analisi delle CSE nei topi perforati con Hoechst ha mostrato che la localizzazione delle CSE a lungo termine (LT-HSC) è limitata alle regioni meno perfuse del BM. Il microambiente a basso contenuto di ossigeno o ipossico supporta il mantenimento delle CSE e le protegge dai danni causati dallo stress da ossigeno. La stabilizzazione dipendente dall’ipossia del fattore inducibile dell’ipossia (HIF) è essenziale per la via di segnalazione canonica HIF-mediata che gioca ruoli divergenti nei vasi sanguigni, nelle cellule mesenchimali e nelle cellule ematopoietiche nel microambiente del BM.
La regolazione mediata dall’ipossia e da HIF-1α della crescita e della sopravvivenza dei condrociti è essenziale per la condrogenesi e lo sviluppo della placca di crescita. Un importante bersaglio a valle di HIF-1α è VEGF, un fattore fondamentale richiesto per la formazione dei vasi sanguigni in condizioni fisiologiche e patologiche. VEGF svolge un ruolo pleiotropico nella regolazione di diversi processi durante lo sviluppo, la crescita e la riparazione dell’osso. Studi genetici sui condrociti hanno illustrato le funzioni essenziali del loro VEGF nell’angiogenesi e nella formazione dell’osso, oltre alla regolazione della condrogenesi. Così, la regolazione mediata dall’ipossia di HIF controlla i livelli di VEGF per accoppiare la crescita dei vasi sanguigni e l’osteogenesi nell’osso. La stabilizzazione di HIF negli osteoprogenitori risulta nell’espansione della nicchia HSC e nella promozione della produzione di eritropoietina nell’osso. Le CSE sfruttano anche la segnalazione di HIF per regolare con precisione il loro ciclo cellulare e lo stato di quiescenza nel BM.
Le manipolazioni genetiche e farmacologiche del flusso sanguigno nel pesce zebra in via di sviluppo hanno influenzato la segnalazione dell’ossido nitrico sintasi nelle CSE primitive con conseguente sviluppo difettoso delle CSE. Il flusso sanguigno è anche un attore importante nella mobilitazione delle cellule ematopoietiche dalle ossa a vari organi e tessuti. Nei topi, i vasi sinusoidali ad alta permeabilità promuovono la migrazione e la differenziazione delle HSPC. Un numero decrescente di vasi e arteriole di tipo H con l’età nell’osso porta a una ridotta perfusione del sangue scheletrico e alla funzione delle HSC. Inoltre, la manipolazione del flusso sanguigno nell’osso porta all’angiogenesi difettosa e alla formazione dell’osso, suggerendo il flusso sanguigno come causa potenziale della perdita ossea legata all’età. Queste prove convincenti sostengono l’importanza del flusso sanguigno nel mantenimento dell’omeostasi scheletrica regolando la formazione ossea e l’ematopoiesi.
3.2. Importanza clinica del flusso sanguigno nello scheletro
Nonostante le differenze nelle strutture ossee, gli studi sui modelli di roditori sono stati utili per lo sviluppo di strategie terapeutiche per le malattie ossee umane. La comprensione di base dei vasi sanguigni e del flusso sanguigno nel sistema scheletrico deriva principalmente dai risultati nei modelli di roditori. I roditori mostrano una perdita ossea legata all’età simile a quella umana. È interessante notare che l’identificazione della diminuzione dei capillari arteriosi ossei con l’età nei topi corrisponde al declino associato all’età nel flusso sanguigno arterioso femorale negli esseri umani. La recente dimostrazione della diminuzione dei vasi di tipo H in soggetti umani invecchiati e osteoporotici evidenzia l’importanza di studiare i vasi sanguigni scheletrici nei roditori.
Un numero crescente di evidenze cliniche indica l’importanza del flusso sanguigno nel mantenimento dell’omeostasi del sistema scheletrico. Un ridotto apporto di sangue è stato misurato nelle ossa di donne anziane con condizioni osteoporotiche. La compromissione dell’apporto di sangue all’osso causa la morte delle cellule ossee che porta allo sviluppo della condizione di osteonecrosi. Uno studio comparativo in pazienti con malattia arteriosa occlusiva unilaterale ha mostrato l’effetto deleterio del flusso sanguigno difettoso sulla mineralizzazione dell’osso. Difetti nel flusso sanguigno nella regione subcondrale è stato identificato come un potenziale meccanismo nella generazione di osteoartrite. Disturbi sistemici come il diabete, disturbi polmonari ostruttivi cronici e ipertensione che compromettono la perfusione vascolare sono associati a difetti ossei. Inoltre, l’approvvigionamento di sangue è fondamentale per l’inizio della formazione del callo durante la guarigione delle fratture e la riparazione. La formazione difettosa dei vasi sanguigni è osservata nei siti di frattura che mostrano processi di guarigione e rigenerazione ritardati. Le condizioni di osteopenia indotta da un uso improprio, come il riposo a letto e lo scarico degli arti posteriori, sono state anche associate a cambiamenti nell’apporto di sangue all’osso. Nonostante i dati clinici a sostegno dei risultati sperimentali, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere i meccanismi molecolari coinvolti nella generazione di queste condizioni cliniche.
4. Il microambiente vascolare per le cellule mesenchimali
4.1. Tipi di cellule staminali e progenitrici mesenchimali che formano lo stroma del midollo osseo
Le cellule del lineage mesenchimale che comprendono la maggior parte della popolazione di cellule stromali del midollo osseo formano una componente importante del microambiente del midollo osseo. Le cellule staminali mesenchimali multipotenti e progenitrici (MSPC) possono generare vari tipi di cellule stromali mesenchimali del midollo osseo, tra cui osteoblasti, condrociti, adipociti e cellule reticolari. Comprendere la relazione gerarchica delle cellule stromali del BM è ancora un’area di ricerca intensa. Sebbene sia stata suggerita l’origine perivascolare delle MSPC in diversi organi, sono state identificate onde distinte di cellule stromali nel midollo osseo in via di sviluppo. Le tecniche di lineage tracing genetico hanno fornito conoscenze significative nella comprensione dell’eterogeneità associata alle cellule mesenchimali del BM. Le cellule Nestin-GFP+ avvolgono le cellule endoteliali (EC) che formano arterie e capillari di tipo H. Le cellule Nestin-GFP+ perivascolari sono state identificate per marcare le prime MSPC, che possono generare lo stroma del midollo osseo e le cellule di lineage osseo. Allo stesso modo, le cellule mesenchimali neonatali osterix+ possiedono il potenziale per generare cellule di lineage osseo, condrociti, adipociti e stroma BM. Al contrario, le cellule mesenchimali embrionali e adulte osterix+ mostrano un potenziale limitato. Notevolmente, sia le cellule osterix + e Nestin-GFP + sono presenti vicino ai capillari di tipo H e assenti intorno ai capillari perisinusoidali di tipo L. Le cellule stromali perisinusoidali che esprimono il recettore della leptina (LepR) sono state suggerite per contribuire alle cellule di lignaggio osseo quando marcate presto durante lo sviluppo. È da notare che l’espressione di LepR nelle cellule mesenchimali adulte promuove il loro potenziale adipogenico inibendo il destino delle cellule osteogeniche. Le cellule LepR+ contribuiscono a C-X-C motif chemokine ligand 12 (Cxcl12) che esprimono cellule nel midollo osseo. Le cellule mesenchimali Nestin-negative che esprimono Cxcl12 forniscono il microambiente di supporto delle CSE. Pertanto, sarà interessante utilizzare un sistema inducibile (-CreER) per capire il contributo fase-specifico delle cellule LepR+ nello stroma BM.
Al contrario delle MSPC perivascolari, le cellule di origine nonperivascolare sono state identificate anche per contribuire alle cellule del lineage osseo e allo stroma BM. Il lineage tracing delle cellule di origine condrogenica utilizzando il sistema Col2-CreER ha dimostrato il loro potenziale per formare cellule di lignaggio osseo e cellule stromali reticolari Cxcl12-abbondanti. Allo stesso modo, il lineage tracing utilizzando altri sistemi condrogenici come Sox9- e Aggrecan-CreER ha anche confermato il potenziale delle cellule di generare più cellule di lineage mesenchimale. L’identificazione di Gremlin1 come marcatore per le cellule con potenziale osteocondroticolare indica la possibile esistenza di sottotipi distinti di progenitori all’interno del pool di MSPC. Le cellule Gremlin1+ in espansione clonale sono state identificate nella regione della piastra di crescita e della metafisi e mancano del potenziale di differenziazione degli adipociti. Questi studi dimostrano l’esistenza di eterogeneità nelle MSPC e la necessità di comprendere i sottotipi all’interno della popolazione per identificare la loro relazione gerarchica. Localizzazione delle cellule stromali mesenchimali nella nicchia vascolare
La localizzazione delle MSPC suggerisce che più regioni all’interno del microambiente del midollo osseo possono sostenere e fornire nicchie per le MSPC. Le cellule Col2+, Sox9+ e Aggrecan+ si trovano sulla placca di crescita, che è una regione avascolare. Le cellule Gremlin1+ sono presenti in entrambe le regioni della piastra di crescita e della metafisi. Le cellule Nestin-GFP+ si trovano intorno alle arterie e nella metafisi. Le cellule mesenchimali PDGFRβ+ mostrano un modello di distribuzione simile alle cellule Nestin-GFP+. La maggior parte delle cellule osterix+ si trova intorno ai vasi di tipo H nella metafisi. Le cellule LepR+ e Cxcl12+ sono in gran parte localizzate intorno ai vasi di tipo L (perisinusoidali). I condrociti sono presenti nella zona avascolare, tipicamente nella piastra di crescita o nella regione dell’epifisi delle ossa. I progenitori osteogenici sono specificamente localizzati intorno ai vasi di tipo H nelle regioni della metafisi e dell’endostio. Le cellule grasse o adipociti sono presenti di preferenza nello spazio perisinusoidale della diafisi. Le cellule reticolari sono anche localizzate intorno ai vasi di tipo L nella regione perisinusoidale. Le cellule muscolari lisce vascolari sono cellule periarteriose αSMA+, che avvolgono strettamente le arterie nel microambiente del midollo osseo. Così, sottopopolazioni di cellule stromali mesenchimali eterogenee del BM si localizzano preferenzialmente intorno a specifici sottotipi di vasi sanguigni, suggerendo l’esistenza di microambienti vascolari specializzati (Figura 2).
Le prove suggeriscono il ruolo centrale svolto dai vasi sanguigni nel sostenere il microambiente locale. L’alta espressione di fattori pro-osteogenici nei vasi di tipo H genera il microambiente necessario per gli osteoprogenitori. La promozione dei capillari di tipo H nell’osso si traduce in un miglioramento del numero di osteoprogenitori. Allo stesso modo, il fattore di crescita derivato dalle piastrine B (PDGF-B) rilasciato dall’endotelio si lega al recettore PDGF presente sulle cellule mesenchimali per attivare le vie di segnalazione mediate dalla crescita. La sovraespressione di PDGF-B nell’endotelio osseo si traduce in un aumento delle cellule mesenchimali perivascolari PDGFRβ+ nel midollo osseo. Le cellule mesenchimali rilasciano anche fattori angiogenici come VEGF, angiopoietina, FGF e BMP per mantenere una relazione reciproca nella regolazione di uno specifico microambiente del midollo osseo.
5. Vasi sanguigni nel microambiente delle cellule staminali ematopoietiche (HSC)
5.1. Cellule endoteliali ossee nel mantenimento delle CSE
Una forte interdipendenza delle CE e delle CSE è stata illustrata durante l’ematopoiesi sia primitiva che definitiva. L’importanza della vascolarizzazione del BM è stata inizialmente apprezzata solo nella trombopoiesi, nella mobilitazione delle cellule staminali e nell’homing. L’identificazione della presenza di CSE a lungo termine (LT) vicino ai vasi sanguigni ha generato un immenso interesse nel campo per comprendere la nicchia vascolare del midollo osseo. Le CE coltivate da organi non ematopoietici come il cuore e il fegato sono state identificate per mantenere le CSE in vitro, mentre le CE del rene non avevano questo potenziale. Più tardi, l’identificazione di segnali molecolari tessuto-specifici nelle CE ha suggerito un potenziale unico dell’endotelio del midollo osseo nel sostenere profondamente le CSE e l’ematopoiesi rispetto alle CE di altri organi.
La delezione specifica per l’endotelio della glicoproteina 130 (gp130), una subunità dei recettori che legano la famiglia delle chemochine IL-6, ha portato a un midollo ipocellulare e a un numero ridotto di CSE. La rigenerazione delle CE sinusoidali dopo l’irradiazione è stata gravemente influenzata dall’inibizione della segnalazione VEGFR2 con un anticorpo bloccante. E-selectin è stato suggerito di essere espresso esclusivamente nell’endotelio del midollo osseo, e la delezione di questo gene aumenta la quiescenza delle CSE e la resistenza all’irradiazione. Oltre al contatto diretto con le cellule, è stato illustrato che le CE rilasciano fattori solubili chiamati fattori angiocrini per regolare il microambiente delle CSE. Cxcl12 e il fattore delle cellule staminali (Scf) sono fattori angiocrini importanti e ampiamente studiati di BM ECs coinvolti nella regolazione dell’omeostasi HSC. La delezione specifica per le cellule endoteliali di Scf ha portato a una diminuzione del numero di CSE con un ridotto potenziale di ripopolamento dopo il trapianto di BM. In uno studio simile, la delezione di Cxcl12 in ECs ha portato alla deplezione delle HSCs e alla loro attività di ripopolamento a lungo termine. In uno studio recente, l’attivazione della segnalazione Notch nelle CE ha portato all’espansione dei componenti cellulari e angiocrini del microambiente HSC. La segnalazione Notch endoteliale ha promosso la formazione di nuovi capillari di tipo H, piccole arteriole, cellule mesenchimali perivascolari PDGFRβ+ e livelli di Scf cellulare. Microambienti arteriolari per le CSE a lungo termine
I microambienti arteriolari costituiti da CE arteriose e cellule mesenchimali NG2+ circostanti hanno dimostrato di mantenere le CSE in uno stato di quiescenza. Allo stesso modo, i vasi sanguigni sinusoidali e le cellule mesenchimali LepR+ circostanti hanno anche dimostrato di fornire microambienti per mantenere la popolazione HSC. In un altro studio, α-catulina GFP + c-Kit + HSC hanno dimostrato di localizzarsi nella regione centrale del midollo costituito da un microambiente sinusoidale formato da vasi sanguigni sinusoidali e cellule mesenchimali LepR +. Si propone anche un unico microambiente perisinusoidale sia per le CSE quiescenti che per quelle in divisione. I vasi sanguigni arteriosi con meno permeabilità hanno dimostrato di mantenere le HSC in un basso ROS rispetto ai sinusoidi altamente permeabili coinvolti nel traffico cellulare e nell’homing. L’amplificazione mediata dalla segnalazione Endothelial Notch dei vasi sanguigni arteriolari porta all’espansione delle nicchie HSC che risultano in un aumento del numero di HSC e della loro funzione nei topi giovani. Recentemente, l’espressione di Hoxb5 in BM è stata identificata per delimitare la popolazione LT-HSCs. Localizzazione spaziale di Hoxb5 + HSCs mostra che sono direttamente attaccati a VE-caderina + ECs, indicando la loro stretta associazione con i vasi sanguigni nel microambiente BM. Lo studio non fornisce ulteriori dettagli sul microambiente vascolare vicino alle CSE Hoxb5+. Sarà interessante capire la localizzazione di Hoxb5+ HSCs nel contesto dei compartimenti vascolari multipli presenti nel microambiente del BM.
6. Osservazioni conclusive
Nonostante l’interesse emergente nella vascolatura ossea e che la manipolazione dei vasi sanguigni potrebbe regolare il microambiente del BM, la nostra conoscenza delle nicchie vascolari eterogenee e dei fattori regolatori endoteliali è limitata, per ottenere una comprensione dell’organizzazione mediata dai vasi del microambiente del BM. La tabella 1 riassume i fattori importanti studiati nelle cellule endoteliali ossee e le loro funzioni specifiche. È diventato sempre più evidente che la vascolarizzazione ossea è altamente complessa, eterogeneamente composta da tipi di vasi sanguigni distinti, e dotata di funzioni specializzate che controllano la formazione ossea, l’ematopoiesi e la rigenerazione ossea. Le CE che formano questi vasi sanguigni eterogenei insieme ai loro fattori angiocrini rilasciati e ai tipi di cellule circostanti di supporto contribuiscono alla formazione di microambienti multipli nel midollo osseo. Inoltre, lo stato di ossigeno locale generato dall’organizzazione dei capillari e della microcircolazione regola il comportamento e le funzioni dei microambienti. Il coinvolgimento di più fattori e tipi di cellule suggerisce l’esistenza di meccanismi di regolazione disciplinati per controllare l’integrità delle nicchie locali. La dissezione dei componenti cellulari e molecolari di questi microambienti locali migliorerà la nostra comprensione delle CSE e delle MSC clinicamente significative nell’osso.
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La massa ossea è gravemente compromessa nei cambiamenti fisiologici come l’invecchiamento e nelle malattie sistemiche come il diabete e l’ipotiroidismo . Il microambiente del BM è modificato in accordo con queste condizioni fisiologiche e patologiche del corpo. Questi cambiamenti forse comportano l’amplificazione o la riduzione di un microambiente specifico all’interno del compartimento del midollo osseo per compensare i cambiamenti nella fisiologia dell’intero corpo. Per esempio, i cambiamenti fisiologici legati all’età portano alla perdita di massa ossea e sono associati alla perdita di vasi di tipo H che forniscono il microambiente di supporto per gli osteoprogenitori. Allo stesso modo, i cambiamenti nel microambiente BM sono stati osservati durante il cancro e le metastasi. Queste evidenze sostengono fortemente che la natura dinamica del microambiente del midollo osseo subisce modifiche in base alle richieste e alle funzioni locali e sistemiche.
Le CE giocano un ruolo centrale nella costruzione e nell’orchestrazione di vari microambienti nel BM potrebbero potenzialmente servire come un bersaglio eccellente per manipolare nicchie specifiche nell’osso. La riattivazione dei vasi di tipo H nei topi invecchiati potrebbe promuovere la neo-osteogenesi, portando alla formazione di nuovo osso e all’aumento della massa ossea. Nonostante le sue potenziali applicazioni terapeutiche, la conoscenza limitata della vascolarizzazione dell’osso colpisce gravemente la nostra comprensione dell’organizzazione e della localizzazione dei microambienti nell’osso. La caratterizzazione dei vasi sanguigni eterogenei e dei loro fattori derivati dall’endotelio e ulteriori approfondimenti sui componenti cellulari e molecolari dei microambienti sono fondamentali per svelare l’interazione e il ruolo dei vasi sanguigni nella regolazione dell’architettura del midollo osseo in varie condizioni fisiologiche e patologiche.
Conflitti di interesse
L’autore dichiara che non ci sono conflitti di interesse riguardo alla pubblicazione di questo articolo.
Riconoscimenti
I finanziamenti sono stati forniti dal Wellcome Trust, dalla Royal Society e dal Medical Research Council, UK.