Alfentanil
Alfentanil, en potent, kortverkande analog till fentanyl, distribueras snabbt till hjärnan och centrala organ och omfördelas sedan snabbt till mer avlägsna platser. Det är ungefär en fjärdedel så potent som fentanyl och har en tredjedel så lång verkningstid som fentanyl. Efter en enda bolusinjektion resulterar läkemedlets minskade distributionsvolym i en betydligt kortare elimineringshalveringstid. Dess låga lipidlöslighet möjliggör mindre penetration av blod-hjärnbarriären. Koncentrationen i hjärnvävnad är betydligt lägre än i plasma. Den narkotiska effektens varaktighet tycks styras av omfördelning och eliminering. Principen om omfördelning fungerar vid en liten engångsdosinfusion, medan eliminationen bestämmer effekten av en stor enskild bolus, flera små bolusinfusioner eller en kontinuerlig infusion. Alfentanil metaboliseras i levern genom oxidativ N-dealkylering och O-demetylering i CYP3A4-systemet (Yun et al., 1992). De farmakologiskt inaktiva metaboliterna utsöndras i urinen (Camu et al., 1982), där den viktigaste metaboliten är noralfentanil. Alfentanils metabolism katalyseras av CYP3A3/4 och CYP3A5 (Klees et al., 2005). Interindividuella skillnader i uttrycket av detta cytokrom och dess känslighet för inducerare och hämmare kan förklara den kliniska variationen i alfentanils kinetik och dynamik (Kharasch och Thummel, 1993). Även om könsskillnader i CYP-aktivitet kan påverka läkemedelsmetabolismen kunde Kharasch m.fl. (1997) i en studie av unga kvinnor inte finna några skillnader i alfentanilclearance på olika dagar i menstruationscykeln. Skillnader i CYP-aktivitet kan påtagligt påverka alfentanils farmakokinetik, särskilt dess kontextkänsliga halveringstid. Med normal, låg och hög CYP3A4-aktivitet har Kharasch med flera (1997b) genom datorsimuleringar postulerat att alfentanil kan uppträda på samma sätt som remifentanil (hög CYP3A4-aktivitet) eller fentanyl (låg CYP3A4-aktivitet) (fig. 6-19).
Proteinbindning har ett betydande inflytande på alfentanils farmakokinetik. Alfentanil är 88 % till 95 % proteinbundet i plasma och är oberoende av koncentration och blod pH. Det plasmaprotein som är mest ansvarigt för bindning av alfentanil är α1-syra glykoprotein. Hos vuxna sker förändringar i bindningen och i alfentanils farmakokinetik under och efter kardiopulmonell bypass (Hug, 1984). Sjukdomstillstånd, inklusive njur- eller leversvikt i slutskedet, kan förändra proteinbindningen av opioider hos barn. Davis med flera (1989b) studerade effekterna av leversjukdom och njursjukdom på bindningsegenskaperna hos alfentanil. Jämfört med friska barn hade patienter med njursjukdom en signifikant minskning av proteinbindningen (89,2 ± 5,4 % jämfört med 93,1 ± 3,2 %), en ökning av α1-syraglykoproteinkoncentrationen (108,8 ± 44,3 jämfört med 71,8 ± 30.7 mg/dL) och ingen förändring av albuminkoncentrationen (3910 ± 754 jämfört med 4555 ± 524 mg/dL), medan patienter med leversjukdom hade en signifikant minskning av proteinbindning (85,9 ± 6,2 % jämfört med 93,1 ± 3,2 %), ingen förändring av α1-syraglykoproteinkoncentrationen (65,8 ± 31,8 jämfört med 71,8 ± 30,7 mg/dL) och en minskning av albuminkoncentrationen (3045 ± 1255 jämfört med 4555 ± 524 mg/dL). Alfentanilbindning har studerats hos vuxna brännskadade patienter och noterats öka från 90 % till 94 % proteinbindning (Macfie et al., 1992). Eftersom alfentanil är starkt proteinbundet kan även små förändringar i läkemedlets fria fraktion ha markanta farmakodynamiska effekter hos patienter med njur- eller leversvikt.
Farmakokinetiken för alfentanil har studerats hos både vuxna och barn, men begränsad information finns tillgänglig för barn i olika åldrar. De begränsade, åldersrelaterade, utvecklingsrelaterade farmakokinetiska uppgifterna för alfentanil presenteras i tabell 6-13. I en studie av Meistelman med flera (1987) hade barn i åldern 5 ± 1,1 år en signifikant mindre distributionsvolym och kortare elimineringshalveringstid men liknande clearancevärden jämfört med unga vuxna patienter i åldern 31 ± 4 år. Gorskey m.fl. (1987) noterade ingen skillnad i distributionsvolym, elimineringshalveringstid eller clearance hos spädbarn i åldern 3-12 månader jämfört med barn i åldern 1-14 år. Roure m.fl. (1987) noterade å andra sidan att barn i åldern 33 ± 18 månader hade snabbare clearancehastigheter och eliminationshalveringstider men liknande distributionsvolymer jämfört med vuxna. Som Maitre m.fl. (1987) noterade i populationsstudier av alfentanils farmakokinetik hos vuxna, kan skillnader i de farmakokinetiska profilerna bland de pediatriska studierna vara relaterade till den stora variabiliteten av alfentanil mellan olika patienter. Davis m.fl. (1989a) har studerat farmakokinetiken för en enda bolus av alfentanil hos nyfödda för tidigt födda barn och äldre barn. I deras studie hade nyfödda för tidigt födda barn betydligt längre elimineringshalveringstider (525 ± 305 jämfört med 60 ± 11 minuter), långsammare clearancehastigheter (2,2 ± 2,4 jämfört med 5,6 ± 2,4 ml/kg per minut) och större distributionsvolymer (1,0 ± 0,39 jämfört med 0,48 ± 0,5 ml/kg per minut).19 L/kg) än de som observerades hos de äldre barnen (figur 6-20).
I en rapport om inverkan av gestationsåldern på farmakokinetiken för alfentanil hos nyfödda barn noterade Killian m.fl. (1990) ingen förändring i alfentanilkinetiken mellan prematura och termiska barn. Wiest m.fl. (1991) studerade kinetiken för alfentanil hos nyfödda efter en laddningsdos och variabel kontinuerlig infusionsväg. Icke-kompartmentell analys visade en clearancehastighet på 3,24 mL/kg per minut, en distributionsvolym på 0,54 L/kg och en elimineringshalveringstid på 4,1 timmar. De noterade dock en effekt av alfentanils plasmakoncentration och plasmaclearance.
Effekterna av njurinsufficiens och cirros på alfentanils kinetik studerades hos vuxna och hos pediatriska patienter. Chauvin med flera (1987a) har studerat alfentanils farmakokinetik hos vuxna patienter med kronisk njursvikt. Clearance- och halveringsvärdena för alfentanil var likartade hos patienter med njursvikt och hos kontrollpatienter, men fördelningsvolymerna av alfentanil i steady-state var betydligt större hos patienter med njursjukdom än hos kontrollpatienter. När de kinetiska värdena för alfentanil korrigerades för proteinbindning var dock steady-state-distributionsvolymerna och clearancehastigheterna för obundet läkemedel likartade i båda patientgrupperna.
Effekterna av cirros på alfentanils farmakokinetik hos vuxna påvisades av Ferrier med flera (1985). Cirrhotiska patienter har lägre total plasmaclearance (1,60 jämfört med 3,06 ml/kg per minut) och förlängd terminal eliminationshalveringstid (219 jämfört med 97 minuter) men liknande distributionsvolym (0,390 jämfört med 0,355 L/kg) jämfört med kontrollpatienter.
I motsats till studierna på vuxna verkar farmakokinetiken för alfentanil hos barn med kolestatisk leversjukdom eller terminal njursjukdom som är på väg att genomgå antingen lever- eller njurtransplantation vara opåverkad av sjukdomsprocessen (Davis et al, 1989b). Huruvida denna skillnad är relaterad till ålder eller till den underliggande patofysiologin hos sjukdomstillstånden förblir obesvarad.
Som andra narkotiska medel ger alfentanil en förskjutning till höger i den ventilatoriska responskurvan. Även om denna förskjutning är dosberoende försvinner de ventilationsdämpande effekterna 30 till 50 minuter efter att dosen givits (Kay och Pleuvry, 1980; Kay och Stephenson, 1980).
Goldberg med flera (1992) noterade att hos friska vuxna patienter resulterade långvarig administrering av alfentanil ibland i arteriell syreavmättnad och depression av den hyperkapneiska andningsdriften, även om patienterna var lätt väckbara. Muskelstelhet kan förekomma med snabbt verkande opiater som fentanyl, sufentanil och alfentanil. Pokela med flera (1992) har rapporterat att rigiditet förekommer hos nyfödda barn efter administrering av alfentanil.
De kardiovaskulära effekterna av alfentanil har bedömts under både låg- och högdosinfusioner (Kay och Pleuvry, 1980; Kay och Stephenson, 1980). Vid doser på 150 mcg/kg noterades en minskning av hjärtfrekvens, medelartärtryck och systemisk vaskulär resistans. Det pulmonella kapillära kiltrycket, det pulmonella kärlmotståndet, det högra förmakstrycket och trycket i lungartären ökade något (Kramer et al., 1983).
Den neuroendokrina stressresponsen med alfentanil har studerats hos vuxna. Alfentanil undertrycker ofullständigt stressresponsen. Högdos alfentanil kan avtrubba GH-, ADH- och kortisolsvaret vid bypass. Koncentrationerna av adrenalin och noradrenalin ökar när bypasset inleds (Stanley, et al., 1983; deLange, et al, 1982).
Inom barn noterade Meretoja och Rautiainen (1990) att hos barn i åldrarna 1 månad till 2 år gav oral premedicinering med flunitrazepam och en alfentanilbolus på 20 mcg/kg följt av en kontinuerlig infusion på 0,5 mcg/kg per minut en adekvat sedering för patienter som spontant andades rumsluft och som genomgick hjärtkateterisering. Hos dessa patienter förändrades de hemodynamiska variablerna med mindre än 11 %.
I vuxna har Ausems och Hug (1986) definierat Cp50-värdena för alfentanil för olika kirurgiska och anestetiska stimuleringar (Fig 6-21). Med hjälp av dessa Cp50-plasmavärden för vuxna kan initiala bolus- och infusionshastigheter uppskattas för barn.