Sjukdomar
Angstrelaterade ångestsyndrom och svår depression
Förmodad anxiolytisk funktion hos centrala CRF2-receptorer
En hypotes om de centrala CRF2-receptorernas funktion är att de utövar en anxiolytisk effekt genom att motreglera de anxiogena effekter som produceras av aktivering av CRF1-receptorerna Kishimoto et al (2000), Bale och Vale (2004), Reul och Holsboer (2002). Hypotesen att aktivering av CRF2-receptorerna är anxiolytisk och/eller antidepressiv får stöd av följande resultat: (1) Möss med en riktad deletion av CRF2-receptorgenen uppvisade ett ökat ångest- och/eller depressionsliknande beteende efter exponering för stressparadigm i laboratoriet, liksom en överdriven ACTH-frisättning Bale et al (2000), Bale och Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). Däremot uppvisade homozygota CRF1-receptor knockout-möss en markant minskad CRF- och stressinducerad ACTH-sekretion och inget ångestliknande beteende Bale och Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs och Koob (2004). (2) Administrering av den selektiva CRF2-receptorantagonisten antisauvagine-30 ökade ångestliknande beteende hos försöksdjur Kishimoto et al (2000). (3) Administrering av en CRF2-receptor antisense oligonukleotid ökade ångestliknande beteenden Isogawa et al (2003). (4) Administrering av en selektiv CRF2-receptoragonist minskade ångestliknande beteenden Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Förmodad anxiogen/depressiv roll för centrala CRF2-receptorer
Andra undersökningar tyder på att central aktivering av CRF2-receptorer spelar en viktig roll för att underlätta ångest- och depressionsliknande beteenden Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Denna hypotes får stöd av följande studier: (1) Intracerebroventrikulär (icv) injektion av en selektiv CRF2-receptoragonist ökade ångestliknande beteenden Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) Intracerebroventrikulär eller platsspecifik injektion av en CRF2-receptorantagonist minskade ångestliknande beteenden Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) Platsspecifik central administrering av en CRF2-receptor antisense oligonukleotid minskade ångestliknande beteenden Ho et al (2001). (4) Intracerebroventrikulär administrering av en selektiv CRF2-receptorantagonist vände ett CRF-inducerat anorexigena beteendesyndrom bestående av minskad lokomotorisk aktivitet, ökat frysbeteende, ökad piloerektion och minskat födointag Pelleymounter et al (2000). (5) Administrering i den intradorsala raphekärnan (DRN) av en selektiv CRF2-receptorantagonist blockerade dosberoende de beteendemässiga effekterna av oundviklig chock (dvs. inlärd hjälplöshet), medan en selektiv CRF1-receptorantagonist var utan effekt Hammack et al (2003b). Vidare orsakade administrering av den selektiva CRF2-receptoragonisten urocortin 2 dosberoende de beteendeförändringar som är förknippade med oundviklig chock Hammack et al (2003b). Intra-DRN-injektion av låga doser CRF som kanske företrädesvis aktiverar CRF1-receptorer blockerade de beteendeeffekter som framkallades av intra-DRN-injektion av urocortin 2 Hammack et al (2003a).
Abnormal CRF-receptorsignalering och humana affektiva störningar
Individen med följande störningar eller ängsliga personlighetsdrag uppvisar markörer som förknippas med hyperaktiva CRF-system: De flesta av dessa kännetecken har en hyperaktiv CRF-substans; Affektiva störningar i samband med negativa erfarenheter i det tidiga livet Heim och Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); barns ångestkänslor Kagan och Snidman (1999); posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) hos vuxna och barn Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000), Carrion et al (2002). Även om forskning har föreslagit att hypersekretion av CRF och CRF1-receptorsensitisering på grund av bristfällig homolog desensibilisering i det centrala nervsystemet bidrar till patofysiologin vid allvarlig depression och ångest Arborelius et al (1999), Dautzenberg och Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), vet man inte mycket om bidraget från onormal signalering från CRF2-receptorn till ångest- och depressiva störningar hos människor.
Kardiovaskulära sjukdomar
Agonistinducerad aktivering av hjärtats CRF2(b)-receptorer har visat sig utöva antiapoptotiska och kardioprotektiva effekter på kardiomyocyter under ischemi/reperfusionsskada via ERK1/2-p42/p44 MAP-kinas- och PI-3-kinasvägarna Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). Den kardioprotektiva effekten av CRF2(b)-receptorsignalering har förknippats med minskat uttryck av ett specifikt kalciuminsensitivt fosfolipas A2-enzym och en uppreglering av mRNA- och proteinnivåerna av den mitokondriella ATP-känsliga inåtriktade kaliumkanalen Kir6.1, möjligen via en MEK1-mekanism Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Urocortin 1-inducerad CRF2-receptoraktivering kan skydda kardiomyocyter från hypoxi/reoxygenering genom att inducera uttryck av det cytoprotektiva värmeschockproteinet hsp90 via en MEK1/2-mekanism Brar et al (2002a). Nyligen förbättrade infusion av urocortin 2 för att aktivera CRF2(b)-receptorer i hjärtat avsevärt vänster ventrikelfunktion och hjärtminutvolym hos kardiomyopatiska möss Bale et al (2003), Bale et al (2004). Dessa viktiga resultat tyder på att selektiva CRF2-receptoragonister potentiellt kan vara terapeutiska hos patienter med akut hjärtinfarkt eller kongestiv hjärtsvikt. CRF2(b)-receptorns signalering via PI-3-kinas och Akt-vägen kan dock ge hypertrofiska och kardioprotektiva effekter på hjärtat Chanalaris et al (2005). Vidare har högre uttryck av urocortin 1 upptäckts i vänster kammare hos patienter med dilaterad kardiomyopati Nishikimi et al (2000). Därför skulle utvecklingen av CRF2-receptoragonister med hög kardioprotektiv och låg hypertrofisk verkan kunna leda till en ny farmakologisk behandling av hjärtat.
Andra perifera sjukdomar
Omfattande sjukdomar
Då urocortin 3 kan stimulera bukspottkörtelns sekretion av insulin och glukagon via en CRF2-receptormekanism Li et al (2003), kan CRF2-receptoragonister ha en potentiell roll i behandlingen av diabetes. Medan massan av atrofierade skelettmuskler ökar signifikant hos vildtypmöss som behandlas med sauvagin, kan CRF2-receptor knockout-möss inte öka skelettmuskelmassan efter atrofi Hinkle et al (2003). Därför kan behandling med CRF2-receptoragonister vara potentiellt fördelaktigt för att vända skelettmuskelförtvining.