Un carcinoma verrucoso clitorideo in un’area di lichen planus ha caratteristiche aggressive

Una donna di 79 anni consultata per prurito vulvare. La sua storia medica passata includeva un cancro al seno 2 anni prima. Il suo cancro al seno è stato classificato come pT1pN0M0 e trattato con chirurgia e tamoxifene adiuvante 20 mg al giorno.

All’esame clinico, è stata vista una vulva rosa con un’area grigio-bianca sul lato destro (Fig. 1). Una biopsia è stata eseguita su quest’area e ha mostrato un lichen planus. A causa dell’intenso prurito, l’area grigio-bianca è stata rimossa. Ha avuto un regolare follow-up. È tornata in clinica 12 mesi dopo, quando il prurito si è ripresentato. Il prurito è iniziato 6 mesi prima. Inizialmente non le dava fastidio, ma dopo un po’ ha notato che un’area grigio-bianca stava crescendo sul suo clitoride.

All’esame clinico, una massa esofitica simile a cavolfiore di 3 cm di diametro è stata notata sul clitoride. La massa si estendeva alle labbra minime in entrambi i siti. Il meato uretrale era libero da un margine macroscopico di 5 mm. Nessun nodo inguinale è stato palpato. All’ispezione, non c’era coinvolgimento della vagina o della cervice. Clinicamente, la massa aveva l’aspetto di un cancro vulvare o di una verruca (Fig. 2). A causa della posizione del tumore e delle sue caratteristiche macroscopiche, si è scelto di rimuovere il tumore con un margine di 1 cm invece di eseguire prima una biopsia.

L’esame patologico ha mostrato una lesione endofitica con iper- e parakeratosi (freccia blu) con solo lieve atipia (Fig. 3 e 4). La lesione invade in profondità il derma sotto forma di estremità bulbose con un bordo spingente (frecce gialle) (Figg. 3 e 4). Il tumore stesso è un tumore altamente differenziato con solo una lieve atipia (Fig. 5). Una caratteristica è l’infiltrazione dei nidi tumorali attraverso i neutrofili (frecce nere) (Fig. 5). L’epitelio adiacente mostra caratteristiche del lichen planus; ipercheratosi senza parakeratosi (freccia blu), ipergranulosi (freccia gialla), infiltrato infiammatorio a banda nel derma sottostante con invasione dei linfociti nello strato basale dell’epitelio (freccia nera), vacuolizzazione dei cheratinociti basali e cellule apoptotiche (freccia verde) (Fig. 6). Il test del DNA dell’HPV ha rivelato che il tumore era HPV negativo. La patologia definitiva ha mostrato un carcinoma verrucoso ben differenziato di 2 × 3 cm con margini liberi dal tumore. Il margine verso l’uretra era di 7 mm e tutti gli altri margini erano superiori a 1 cm. La profondità massima di infiltrazione era di 5 mm.

Clinicamente, c’era un problema. Normalmente, la terapia si fermerebbe qui; questi tumori verrucosi sono a crescita lenta e difficilmente metastatizzano. Tuttavia, nel nostro caso, il tumore si è sviluppato con una crescita di 1 cm2 al mese e aveva una profondità di infiltrazione di 5 mm dopo 6 mesi. Queste caratteristiche hanno dato al tumore un comportamento “aggressivo”. Per un carcinoma verrucoso, nessun intervento chirurgico supplementare sarebbe stato eseguito. Per un carcinoma squamoso classico, si effettuerebbe una biopsia del linfonodo sentinella e, in caso di un linfonodo metastatico, una resezione bilaterale del linfonodo inguinale femorale. Nel caso attuale, a causa delle caratteristiche aggressive, c’erano tre possibili opzioni di trattamento: (1) nessuna chirurgia inguinale; (2) la classica resezione inguinofemorale bilaterale in blocco; (3) biopsia del linfonodo sentinella e solo nel caso di un linfonodo coinvolto una resezione in blocco. Naturalmente, c’era sempre la possibilità che a causa dell’intervento precedente non si potesse identificare alcun linfonodo sentinella. Insieme alla paziente e alla sua famiglia (processo decisionale condiviso), è stato deciso di eseguire una procedura del linfonodo sentinella e se c’erano cellule tumorali nel linfonodo sentinella, sarebbe stata eseguita una resezione in blocco di entrambi gli inguini. Nel caso in cui nessun linfonodo sentinella potesse essere identificato in entrambi gli inguini, non sarebbe stata eseguita alcuna chirurgia inguinale. In una seconda procedura, entrambi i linfonodi sentinella sono stati identificati con il tecnezio. L’esame preoperatorio dei linfonodi e i risultati definitivi non hanno mostrato alcun coinvolgimento tumorale dei linfonodi. Il tumore è stato classificato come FIGO IB e non è stato consigliato alcun trattamento aggiuntivo. Attualmente, 29 mesi dopo la diagnosi, la paziente sta bene senza segni di recidiva.

Discussione

Il carcinoma verrucoso del clitoride è estremamente raro con un solo caso precedentemente descritto in letteratura. Un’infezione da HPV può essere rilevata in circa un terzo dei casi. Questo sembra coerente con il ruolo dell’HPV nello sviluppo del cancro vulvare in generale.

I cancri vulvali possono essere divisi in due gruppi. Il primo gruppo è costituito dalle giovani pazienti con tumori multicentrici associati all’infezione da HPV, al fumo e alle lesioni precancerose (lesioni intraepiteliali vulvari (VIN)). L’altro gruppo è costituito dalle pazienti più anziane con tumori HPV-negativi associati a lichen sclerosus e iperplasia squamosa. Si stima che circa il 5% di tutte le lesioni VIN 3 progredirà verso una malattia invasiva e quasi il 7% di tutti i tumori squamosi della vulva si verificano in una zona di lichen sclerosus. Nel caso attuale, il cancro verrucoso si è sviluppato in un’area di lichen planus. In contrasto con il carcinoma a cellule squamose, lo sviluppo di un carcinoma verrucoso nel lichen planus cutaneo o orale è raro. La prima associazione di lichen planus vulvare e cancro a cellule squamose è stata riportata nel 1989.

Il lichen planus è una dermatosi infiammatoria cronica autoimmune. Nella mucosa orale ed esofagea, il lichen planus ha un rischio di cancro del 5%. Nel cancro del pene HPV-negativo, il lichen planus è riconosciuto come un fattore di rischio; ma nel cancro vulvare HPV negativo, questo non è sorprendentemente il caso. I tumori a cellule squamose HPV-negativi associati al lichen planus sono stati localizzati nella mucosa vulvare non pelosa nel 47% e nel vestibolo nel 53%. Nel presente caso, il tumore era localizzato sul clitoride ad una distanza microscopica di 7 mm dall’uretra.

Per il lichen sclerosus o il lichen planus senza carcinoma, i corticosteroidi topici sono la prima scelta. Un trattamento di seconda linea è l’unguento di tacrolimus. Nel caso di un carcinoma squamoso, la chirurgia è l’opzione preferita. Un’opzione alternativa per un paziente con un carcinoma squamoso in un’area specifica può essere la terapia fotodinamica.

La terapia consigliata comunque di un tumore verrucoso è un’ampia escissione locale con un margine di 1 cm senza tumore. Una chirurgia inadeguata porterà ad un aumento del rischio di recidive. La radioterapia primaria è controindicata perché ha un rischio dell’11-30% di trasformazione anaplastica. I carcinomi verrucosi raramente metastatizzano ai linfonodi inguinofemorali. I carcinomi squamosi associati al lichen planus sono invece tumori maligni aggressivi con metastasi inguinali nel 42% e una recidiva locale dopo l’intervento chirurgico del 39%. L’86% delle recidive si sono verificate entro 1 anno e il 37% è morto.

I carcinomi verrucosi in generale sono considerati tumori a crescita lenta con un carattere indolente. Nel caso attuale e per la prima volta in letteratura, è stata documentata una crescita di 1 cm2 al mese. Nel carcinoma verrucoso, c’è per lo più solo una minima invasione degli strati superficiali. La profondità di invasione in questo caso era di 5 mm, ed è stato stimato che il tumore invadeva 0,8 mm al mese. La velocità della crescita e la profondità dell’invasione sono caratteristiche dell’aggressività. Il comportamento aggressivo di un carcinoma verrucoso potrebbe essere spiegato dallo sviluppo del tumore in un’area di lichen planus. La progressione e la prognosi di un carcinoma squamoso verrucoso nel contesto di un lichen planus richiedono ulteriori indagini.

I carcinomi verrucosi hanno un alto rischio di recidiva locale (30%). È probabile che nel nostro caso il paziente abbia una recidiva. La domanda è se si deve chiamare una recidiva o lo sviluppo di un nuovo cancro in un’area di lichen planus. In base al fatto che il lichen planus è un fattore di rischio, è meglio chiamarlo sviluppo di un nuovo cancro. Le donne con lichen planus attivo e anche con lichen sclerosi dovrebbero essere considerate a rischio di trasformazione maligna. Una riduzione della progressione del cancro potrebbe teoricamente essere indotta dal trattamento del lichen planus attivo o della sclerosi lichenica. Un recente studio controllato randomizzato ha dimostrato miglioramenti nel decorso della malattia del lichen planus con una terapia aggressiva iniziale che comprende prednisolone orale, con o senza ulteriore applicazione di corticosteroidi topici, e una terapia di mantenimento con metotrexato settimanale a basso dosaggio quando la terapia topica non era adeguata. L’uso di agenti immunosoppressori è anche spesso menzionato in letteratura; tuttavia, essi comportano il rischio di una maggiore trasformazione maligna.