Dieter Hoelzer, MD, PhD
Professor of Medicine, Department of Hematology, University of Frankfurt, Frankfurt, Germany
H&O Può spiegare le diverse varianti della leucemia di Burkitt?
H Il linfoma di Burkitt e la leucemia di Burkitt (chiamata anche leucemia linfocitica acuta a cellule B mature) hanno identiche aberrazioni citogenetiche, marcatori di superficie e genetica molecolare. Le manifestazioni cliniche del linfoma di Burkitt assomigliano di più ai linfomi maligni di alto grado, mentre l’ALL a cellule B è simile ad altri sottotipi di ALL. Inoltre, c’è una differenza sostanziale nell’epidemiologia. Il linfoma di Burkitt è endemico in Africa ed è un’entità di malattia rara nei paesi occidentali. Nei pazienti con infezione da HIV, il linfoma di Burkitt è uno dei tumori maligni predominanti come evento secondario.
Le aberrazioni citogenetiche sono identiche nel linfoma di Burkitt e nell’ALL a cellule B mature: le traslocazioni t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), quest’ultima riflette il cromosoma 8q24 giustapposto al locus del gene della catena pesante delle immunoglobuline sul cromosoma 14q32, e meno frequentemente, la traslocazione t(2;8)(p12;q24) che coinvolge il locus del gene kappa delle immunoglobuline su 2p12.
L’immunoglobulina di superficie è presente sia nell’ALL a cellule B mature che nel linfoma di Burkitt, le cui cellule sono di solito terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)-negative. Gli antigeni CD19, così come gli antigeni CD20, sono espressi in più del 90% delle cellule in entrambe le entità di malattia, che sono di potenziale interesse per lo sviluppo di terapie anticorpali specifiche.
H&O Qual è lo standard di cura per i pazienti con leucemia di Burkitt, e quali successi abbiamo visto con esso?
DH Due decenni fa, i pazienti adulti con leucemia a cellule B mature sono stati trattati con protocolli progettati per l’ALL. L’esito era desolante, con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 10% in quasi tutti i rapporti della letteratura.1 Tuttavia, le strategie di trattamento per l’ALL a cellule B sono cambiate quando sono emersi approcci di successo nel linfoma di Burkitt.
Il primo fu l’introduzione della ciclofosfamide frazionata ad alte dosi nel linfoma di Burkitt. Da allora, sono stati sviluppati protocolli di trattamento che includono agenti alchilanti frazionati ad alte dosi, metotrexato ad alte dosi (MTX) e citosina arabinoside ad alte dosi in combinazione con farmaci più “convenzionali” come steroidi, vincristina e antracicline. Il tasso di guarigione nel linfoma di Burkitt adulto è migliorato al 50%; anche i risultati per l’ALL a cellule B mature sono migliorati, ma in misura minore.
Il trattamento razionale per questi regimi è il rapido tempo di raddoppio delle cellule maligne. I cicli di trattamento hanno una lunghezza breve di circa 5 giorni, e tra i cicli di trattamento, ci sono solo brevi intervalli per evitare il recupero della popolazione di cellule maligne.
H&O I regimi pediatrici sono considerati vantaggiosi nei pazienti adulti?
DH Più o meno tutti i regimi di successo applicati nella leucemia/linfoma di Burkitt adulti sono derivati da protocolli ped-iatrici. Questi sono principalmente i regimi CODOX-M (ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina, metotrexato ad alte dosi)/IVAC (ifosfamide, etoposide e citarabina ad alte dosi) e iper-CVAD (ciclofosfamide iperfrazionata, vincristina, doxorubicina e desametasone)-Ara-C/MTX e quelli degli studi tedeschi-Berlino-Francoforte-Munster (BFM) e francesi LMB. Con questi protocolli, il tasso di guarigione del linfoma/leucemia di Burkitt pediatrico è elevato, con un tasso di guarigione dell’80-90%.2,3 Quando gli stessi regimi sono stati applicati agli adulti, i tassi di guarigione sono migliorati del 50% o più, il che rappresenta un miglioramento sostanziale rispetto al precedente tasso di sopravvivenza inferiore al 10%, ma ancora chiaramente inferiore ai risultati ottenuti nei bambini. In particolare, i pazienti anziani (>50 anni) con ALL a cellule B mature hanno mostrato solo un modesto miglioramento.
H&O Quali sono alcuni dei problemi irrisolti nel trattamento della leucemia di Burkitt?
DH Quando i regimi pediatrici con terapie brevi, intensive e ad alte dosi sono stati applicati negli adulti, hanno causato, a differenza dei bambini, una tossicità sostanzialmente maggiore – neurotossicità e mucosite in particolare. Queste tossicità hanno portato a fasi più lunghe di recupero e quindi a ritardi nel trattamento, che sono svantaggi in queste entità patologiche. Così, un’ulteriore intensificazione non sembrava essere l’unico modo per migliorare il risultato nel linfoma/leucemia di Burkitt adulto.
Una nuova opzione di trattamento per gli adulti era la combinazione di chemioterapie stabilite con una terapia anticorpale, rituximab (Rituxan, Genentech) in particolare, perché c’è un’alta espressione di CD20. In 2 studi sul linfoma/leucemia di Burkitt per adulti, il tasso di sopravvivenza è stato sostanzialmente aumentato. Uno studio ha esaminato un regime di rituximab più iper-CVAD.4 In questo studio, sono stati trattati 44 pazienti con nuova diagnosi di leucemia di Burkitt non HIV, leucemia/linfoma di tipo Burkitt o ALL a cellule B (età mediana, 46 anni; 23% ≥60 anni). Rituximab a 375 mg/m2
è stato somministrato nei giorni 1 e 11 di iper-CVAD e nei giorni 1 e 8 di metotrexato e citarabina per un totale di 8 dosi. Il tasso complessivo di risposta completa (CR) è stato dell’89%, con 2 pazienti che hanno ottenuto una risposta parziale (PR); tutti i pazienti che avevano 60 anni o più hanno ottenuto CR. I tassi di sopravvivenza a 3 anni erano superiori rispetto a quelli dei pazienti trattati con il solo iper-CVAD.
L’altro studio è il regime B-NHL/ALL 90 in cui il rituximab è stato anche combinato con la chemioterapia intensiva.5 In questo studio, è stato somministrato un protocollo che comprendeva rituximab a 375 mg/m2 prima di ogni ciclo di chemioterapia e 2 cicli di mantenimento, con l’aggiunta di 2 cicli di Ara-C ad alte dosi (2 g/m2). I pazienti più giovani (<55 anni) hanno ricevuto MTX ad alta dose di 1,5 g/m2, e i pazienti più anziani (>55 anni) hanno ricevuto un regime a dose ridotta di MTX a 500 mg/m2 e senza Ara-C ad alta dose; 227 pazienti con leucemia/linfoma di Burkitt, ALL a cellule B o linfoma primario mediastinico diffuso a grandi cellule B (DLBCL) erano valutabili per la risposta dopo i primi 2 cicli. Il tasso di risposta è stato del 90% nei pazienti con leucemia/linfoma di Burkitt, dell’83% nei pazienti con ALL a cellule B e del 69% nei pazienti con DLBCL mediastinico primario. Il tasso di sopravvivenza globale era dell’89% per il linfoma di Burkitt e dell’87% per l’ALL a cellule B mature in una popolazione di pazienti di età compresa tra 15 e 55 anni.
Quindi, possiamo vedere che mentre le strategie di chemioterapia per il linfoma/leucemia di Burkitt sono state esplorate nei pazienti pediatrici, la combinazione con la terapia anticorpale è ora sperimentata nella popolazione di pazienti adulti e può essere trasferita ai protocolli pediatrici (ad esempio, per i pazienti ad alto rischio).
Da quando il risultato per i pazienti adulti con linfoma/leucemia di Burkitt è sostanzialmente migliorato, ci sono ora 2 questioni principali. Una è la sfida di migliorare ulteriormente i risultati, che potrebbe essere raggiunta con un’identificazione più precoce dei pazienti che rispondono male. I parametri clinici e di laboratorio analizzati finora non definiscono chiaramente una popolazione a basso rischio, probabilmente a causa delle piccole coorti di pazienti nei diversi studi. Nuovi approcci potrebbero includere l’analisi della tomografia a emissione di positroni al fluorodeossiglucosio per individuare precocemente i responders e i non-responders. Questi ultimi sarebbero candidati per un trattamento alternativo invece di continuare con un programma proposto.
L’altra grande questione è la riduzione delle tossicità associate a questo regime di chemioterapia intensiva. È interessante che il rituximab non ha aumentato il modello e l’estensione delle tossicità. Pertanto, il passo successivo sarebbe quello di ridurre il numero di cicli di chemioterapia (ad esempio, nei primi risponditori). Tuttavia, è imperativo che qualsiasi riduzione non influisca sugli eccellenti tassi di sopravvivenza. Questa è una situazione affrontata per la prima volta nel trattamento del linfoma/leucemia di Burkitt nell’adulto; è stata precedentemente posta e sperimentata dai nostri colleghi pediatrici. Attualmente ci troviamo di fronte alla riduzione di un approccio terapeutico di successo, ma speriamo che porti ad una terapia più individualizzata.
H&O Quali sono alcune nuove modalità che si pensa possano produrre risultati promettenti in futuro?
DH Dai dati attualmente disponibili e dagli studi in corso, non c’è un quadro chiaro di come si dovrebbe procedere. L’obiettivo attuale è quello di portare le promettenti chemioterapie e le terapie con anticorpi nel linfoma/leucemia di Burkitt ad uno standard, ma anche di estendere questi trattamenti ad altri pazienti, come ha avuto successo nei pazienti Burkitt HIV-positivi.6 Le nuove opzioni di trattamento includono una terapia aggiuntiva con anticorpi, come quelli diretti contro CD19; per esempio, blinatumomab (MT-103, Micromet) ha dimostrato di eliminare in particolare le cellule bersaglio.7 Altre opzioni di trattamento possono essere il trapianto di cellule staminali migliorato in non rispondenti precoci meglio definiti o nuove classi e principi di terapia come il targeting molecolare (per esempio, con vari inibitori).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Risultato migliorato nella leucemia linfoblastica acuta a cellule B adulta. Sangue. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Migliori risultati di trattamento nella neoplasia infantile a cellule B con intensificazione su misura della terapia: un rapporto del Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. Il protocollo Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89: chemioterapia multiagente altamente efficace su misura per il carico tumorale e la risposta iniziale in 561 bambini non selezionati con linfomi a cellule B e leucemia L3. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Risultato a lungo termine dopo iper-CVAD e rituximab chemioimmunoterapia per Burkitt (BL) o Burkitt-like (BLL) leucemia/linfoma e leucemia linfocitica acuta a cellule B mature (B-ALL). Sangue (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. Alto tasso di sopravvivenza nel linfoma/leucemia di Burkitt adulto e linfoma diffuso a grandi cellule B con coinvolgimento mediastinico. Sangue (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, al. Chemioterapia ad alte dosi e immunoterapia nel linfoma di Burkitt adulto. Cancro. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Regressione del tumore in pazienti con cancro da dosi molto basse di un anticorpo che coinvolge le cellule T. Scienza. 2008;321:974-977.