L’allegato 16 della guida EU-GMP “Certificazione di una persona qualificata e rilascio dei lotti” ha debuttato il 15 aprile 2016. L’allegato accredita la certificazione di un lotto per il rilascio come il compito principale della Persona Qualificata (QP). Prima di certificare un lotto e rilasciare, la QP deve riconoscere personalmente che le responsabilità operative sono state soddisfatte e che il medicinale in fase di sperimentazione (IMP) può essere utilizzato nell’UE.
L’allegato 16 identifica 21 responsabilità che devono essere pienamente valutate dalla QP prima del rilascio del prodotto farmaceutico.1 Come responsabili della fornitura clinica, dobbiamo assumerci la responsabilità ultima delle prestazioni di un IMP durante l’uso in studio. I regolamenti tendono ad essere presentati come linee guida, lasciando al lettore il compito di fissare l’asticella della conformità. Impostando l’asticella troppo in alto, si corre il rischio di prolungare la tempistica di rilascio della PQ; impostandola troppo in basso, si avrà un impatto sul raggiungimento del rilascio definitivo della PQ.
Alcune insidie comuni che sono state identificate:
- Il numero della domanda di sperimentazione clinica (CTA) e il numero del dossier IMP non sono disponibili o non sono adeguatamente incrociati
- Non sono disponibili dati sufficienti sulla stabilità per supportare la durata di conservazione assegnata
- I controlli per tutte le strutture di produzione e di prova non sono disponibili o i CAPA (piani di azione correttivi e preventivi) non sono chiusi
Da dove dobbiamo cominciare?
Esegui una valutazione del rischio QP della tua catena di fornitura
L’Europa ha requisiti di qualità specifici per il mercato che devono essere raggiunti prima che il prodotto farmaceutico possa essere utilizzato. In Europa, tutti i prodotti farmaceutici devono essere certificati per il rilascio in linea con i requisiti delle buone pratiche di fabbricazione (GMP) dell’UE, da un QP. L’intera catena di fornitura end-to-end deve essere documentata in una mappa della catena di fornitura (vedi diagramma 1) e valutata in base ai rischi. Questo include tutto, dall’ingrediente farmaceutico attivo (API) al prodotto farmaceutico finito.
Utilizzando consulenti e terze parti
Quando si usa un consulente o una terza parte per aspetti delle attività di rilascio della QP, è essenziale che il consulente sia adeguatamente formato in tutti gli aspetti della catena di fornitura in cui gli è stato chiesto di giocare un ruolo. Coinvolgere un QP nel processo sarà sempre a vantaggio dello sponsor. Lo sponsor dovrebbe anche acquisire i curricula dei consulenti che dimostrano un’esperienza distinguibile nell’area di coinvolgimento.
Una catena di fornitura robusta coinvolgerà tipicamente più QP impegnate in diverse fasi del processo di produzione. Quando sono coinvolte più QP, è necessario un accordo “da QP a QP”. “Qualsiasi condivisione di responsabilità tra i QP in relazione alla conformità di un lotto deve essere definita in un documento formalmente concordato da tutte le parti. “2
Si possono verificare situazioni in cui i QP si rifiutano di stipulare un tale accordo. Se questo accade, è importante lavorare attraverso un’intesa tra la vostra azienda e ciascuno dei QP in modo che lo spirito dell’accordo ‘QP to QP’ sia mantenuto. È anche importante includere questo in tutti gli accordi di qualità per evitare qualsiasi impatto sul rilascio del QP.
Preparare un riassunto dello studio QP e una mappa della catena di fornitura
Nella valutazione dei QP, Dynavax ha scoperto che ogni QP ha una preferenza per l’organizzazione e il formato del riassunto dello studio QP e fornirà un modello preferito da usare alle aziende clienti. Nel riepilogo dello studio QP, è importante documentare le informazioni di base sulla sperimentazione clinica, compresa una copia del protocollo dello studio. Inoltre, deve essere fornita una mappa della catena di fornitura (vedi Diagramma Regulatory Expectations of Supply Chain).
Understand Regulatory Expectations of your Supply Chain
“L’intera catena di fornitura del principio attivo e del prodotto medicinale fino alla fase di certificazione è documentata e disponibile al QP. Questo dovrebbe includere tutti i siti di produzione delle materie prime, i materiali di confezionamento del prodotto medicinale e qualsiasi altro materiale ritenuto critico attraverso la valutazione del rischio del processo di produzione. “4
È inoltre obbligatorio fornire informazioni di base sul medicinale in fase di sperimentazione che richiede il rilascio della QP. Ci si aspetta che forniate dettagli per tutti i siti di produzione, compresi quelli in subappalto, che si ritiene abbiano un potenziale impatto sulla qualità, la sicurezza e l’efficacia del prodotto. Questo viene chiarito eseguendo una valutazione formale del rischio per la catena di fornitura.
Per la sostanza farmaceutica (DS), ci si aspetta che forniate informazioni sulla produzione e sui test. Per il prodotto farmaceutico, le aspettative includono: sito di produzione, siti di test di terze parti approvati, rilascio del prodotto, test di stabilità/vita utile, informazioni sul sito di confezionamento clinico, informazioni sul sito di etichettatura e, naturalmente, informazioni sulla conservazione.
Disponibilità dei rapporti di audit, dati di audit e riservatezza
Particolare enfasi è data all’approvazione dei rapporti di audit nell’allegato 16. Per gli sponsor che producono con partner di terze parti, questo può essere particolarmente impegnativo in quanto è improbabile che la revisione QP dei rapporti di audit sia stata elaborata nei vostri accordi di riservatezza con i partner di terze parti. Aspettatevi di essere respinti dai partner di terze parti e bilanciate le esigenze di revisione della QP con le ansie delle terze parti.
In futuro, se avete intenzione di eseguire studi nell’UE, includere una clausola nel vostro accordo di qualità che permetta la revisione dei rapporti di revisione da parte della vostra QP per gli studi che si estenderanno nei paesi dell’UE e saranno soggetti al rilascio della QP. Inoltre, quando possibile, usa un QP per gli audit di terze parti per aggirare le questioni riguardanti l’accettabilità dell’audit da parte dell’UE.
“Il QP dovrebbe avere accesso a tutta la documentazione che faciliti la revisione del risultato dell’audit e la continua fiducia nell’attività esternalizzata. “3
I dati di supporto all’audit devono essere forniti per tutti i siti che risiedono al di fuori dell’UE. Requisiti dell’autorità competente dell’UE:
- Gli audit dei siti dei fornitori devono essere eseguiti nei tre anni precedenti
- Gli audit sono eseguiti da un QP dell’UE
- I materiali di partenza sono conformi e la catena di fornitura è sicura, comprese le valutazioni GMP da parte di terzi
- Sono stati eseguiti gli audit necessari e i rapporti di audit sono disponibili
- La produzione e i test eseguiti sono conformi alle GMP dell’UE
- I processi di produzione e di test sono convalidati
- Le modifiche sono state valutate e le indagini completate
In alternativa, può essere fornita una dichiarazione di un QP UE che confermi che un sito sta operando secondo gli standard GMP dell’UE e le date degli audit a sostegno di questa dichiarazione.
QP Release
Dopo aver fornito le informazioni menzionate al vostro QP, il rilascio del prodotto può essere considerato. In definitiva, il rilascio della QP è un processo in due fasi:
Fase 1: La “Dichiarazione di equivalenza della persona qualificata alle GMP dell’UE per i medicinali in fase di sperimentazione fabbricati in paesi terzi (articolo 13 (3) (b) della direttiva 2001/20/CE)”. La dichiarazione viene presentata insieme alla presentazione della CTA dello sponsor. Nella dichiarazione del QP, il QP certifica la conformità del lotto agli standard GMP dell’UE e alla CTA dell’UE. Con questa approvazione, il lotto viene rilasciato allo sponsor dello studio per l’uso nella sperimentazione dopo l’approvazione della CTA.
Fase 2: Il rilascio da parte dello sponsor/regolatore può avvenire una volta che lo sponsor è in possesso di tutte le approvazioni richieste da un paese, rilasciando così il lotto per quel paese. Per i paesi non UE, la QP certifica solo la conformità agli standard GMP, rendendo possibile il rilascio della QP per quei paesi anche prima che siano state presentate le CTA. Quando al QP viene notificato che tutte le approvazioni sono a posto, il medicinale in fase di sperimentazione può essere spedito ai siti nell’UE e il tuo studio può iniziare a iscriversi.
Lezioni apprese
- Iniziare a prepararsi per l’Allegato 16 ora
- Considerare presto i requisiti della sperimentazione clinica UE
- Comprendere appieno tutti gli aspetti della vostra catena di fornitura e documentare completamente
- Audite la vostra catena di fornitura completa per l’uniformità della sostanza e del prodotto farmaceutico
- Discutete le esigenze della vostra azienda con più di una QP
- Interagite con la vostra QP scelta all’inizio del processo di rilascio della QP UE
- Avere una QP di riserva in caso di emergenze impreviste
Sommario
L’allegato 16 è ancora agli inizi e le aspettative della QP continueranno ad evolversi. Non siate sorpresi se le aspettative del vostro QP cambiano durante il processo di rilascio del QP. Pertanto, mettete tutto per iscritto, aggiornate i vostri accordi di qualità per includere le attività di rilascio della QP e, soprattutto, siate pazienti e lasciate tutto il tempo necessario.
Robert Bronstein
Direttore, Gestione delle forniture cliniche
Dynavax Technologies
- L’elenco completo delle responsabilità della QP può essere trovato nella sezione 1.7 delle linee guida UE per le buone pratiche di fabbricazione dei medicinali per uso umano e veterinario, Allegato 16: Certificazione da parte di una persona qualificata e rilascio dei lotti http://www.gmp-compliance.org/guidemgr/files/V4_AN16_201510_EN.PDF
- PQP a QP responsabilità condivise Sezione 1.4.3 EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
- Raffidarsi a terzi per gli audit Sezione 2.2 IV, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release
- Supply Chain Section 1.7.2, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release