Disturbi
Disturbi d’ansia e depressione maggiore
Proposta funzione ansiolitica dei recettori CRF2 centrali
Una un’ipotesi riguardante la funzione dei recettori CRF2 centrali è che essi esercitino un effetto ansiolitico controregolando gli effetti ansiogeni prodotti dall’attivazione del recettore CRF1 Kishimoto et al (2000), Bale e Vale (2004), Reul e Holsboer (2002). L’ipotesi che l’attivazione del recettore CRF2 sia ansiolitica e/o antidepressiva riceve sostegno dai seguenti risultati: (1) I topi con una delezione mirata del gene del recettore CRF2 hanno esibito un maggiore comportamento ansioso e/o depressivo dopo l’esposizione a paradigmi di stress in laboratorio, così come un esagerato rilascio di ACTH Bale et al (2000), Bale e Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). Al contrario, i topi omozigoti con knockout del recettore CRF1 hanno mostrato una secrezione di ACTH indotta da stress e CRF marcatamente ridotta e nessun comportamento simile all’ansia Bale e Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs e Koob (2004). (2) La somministrazione dell’antagonista selettivo del recettore CRF2 antisauvagine-30 ha aumentato il comportamento ansioso in animali da laboratorio Kishimoto et al (2000). (3) La somministrazione di un oligonucleotide antisenso del recettore CRF2 ha aumentato i comportamenti simili all’ansia Isogawa et al (2003). (4) La somministrazione di un agonista selettivo del recettore CRF2 ha diminuito i comportamenti simili all’ansia Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Proposto ruolo ansiogeno/depressivo dei recettori CRF2 centrali
Altre ricerche suggeriscono che l’attivazione dei recettori CRF2 centrali gioca un ruolo importante nel facilitare comportamenti simili all’ansia e alla depressione Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Questa ipotesi è supportata dai seguenti studi: (1) iniezione intracerebroventricolare (icv) di un agonista selettivo del recettore CRF2 aumentato comportamenti simili all’ansia Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) Intracerebroventricolare o sito-specifica iniezione di un antagonista del recettore CRF2 diminuito ansia comportamenti simili Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) La somministrazione centrale sito-specifica di un oligonucleotide antisenso del recettore CRF2 ha ridotto il comportamento ansioso Ho et al (2001). (4) La somministrazione intracerebroventricolare di un antagonista selettivo del recettore CRF2 ha invertito una sindrome comportamentale anoressigena indotta dal CRF che consiste in una diminuzione dell’attività locomotoria, un aumento del comportamento di congelamento, un aumento della piloerezione e una diminuzione dell’assunzione di cibo Pelleymounter et al (2000). (5) Intra-dorsal raphe nucleus (DRN) somministrazione di un antagonista selettivo del recettore CRF2 dose-dipendente bloccato gli effetti comportamentali di shock ineluttabile (cioè, imparato impotenza), mentre un antagonista selettivo del recettore CRF1 era senza effetto Hammack et al (2003b). Inoltre, la somministrazione dell’agonista selettivo del recettore CRF2 urocortina 2 dose-dipendente ha causato i cambiamenti comportamentali associati allo shock ineluttabile Hammack et al (2003b). Intra-DRN iniezione di basse dosi di CRF che possono attivare preferenzialmente recettori CRF1 bloccato gli effetti comportamentali prodotti da intra-DRN iniezione di urocortina 2 Hammack et al (2003a).
Segnalazione anormale del recettore CRF e disturbi affettivi umani
I soggetti con i seguenti disturbi o tratti di personalità ansiosa mostrano marcatori associati a sistemi CRF iperattivi: depressione maggiore Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); disturbo di panico Abelson e Curtis (1996a), Abelson e Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); disturbi affettivi associati ad esperienze di vita precoci avverse Heim e Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); ansia di tratto pediatrica Kagan e Snidman (1999); disturbo post-traumatico da stress (PTSD) adulto e pediatrico Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002). Anche se la ricerca ha suggerito che l’ipersecrezione di CRF e la sensibilizzazione del recettore CRF1 a causa della desensibilizzazione omologa carente nel sistema nervoso centrale contribuisce alla fisiopatologia della depressione grave e dell’ansia Arborelius et al (1999), Dautzenberg e Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), poco si sa sul contributo della segnalazione anormale del recettore CRF2 ai disturbi umani di ansia e depressione.
Malattie cardiovascolari
L’attivazione indotta dall’agonista dei recettori cardiaci CRF2(b) ha dimostrato di esercitare effetti anti-apoptotici e cardioprotettivi sui cardiomiociti durante le lesioni da ischemia/riperfusione attraverso le vie ERK1/2-p42/p44 MAP kinase e PI-3 kinase Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). L’azione cardioprotettiva della segnalazione del recettore CRF2(b) è stata associata a una diminuzione dell’espressione di un enzima specifico calcio-insensibile fosfolipasi A2 e a un up-regolazione dei livelli di mRNA e proteina del canale del potassio rettificante verso l’interno mitocondriale ATP-sensibile Kir6.1 possibilmente attraverso un meccanismo MEK1 Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). L’attivazione del recettore CRF2 indotta dall’urocortina 1 può proteggere i cardiomiociti dall’ipossia/riossigenazione inducendo l’espressione della proteina di shock termico citoprotettiva hsp90 attraverso un meccanismo MEK1/2 Brar et al (2002a). Recentemente, l’infusione di urocortina 2 per attivare i recettori CRF2(b) nel cuore ha notevolmente migliorato la funzione ventricolare sinistra e la portata cardiaca nei topi cardiomiopatici Bale et al (2003), Bale et al (2004). Questi importanti risultati suggeriscono che gli agonisti selettivi del recettore CRF2 possono potenzialmente essere terapeutici in pazienti con infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia. Tuttavia, la segnalazione del recettore CRF2(b) attraverso PI-3 chinasi e la via Akt può esercitare effetti ipertrofici e cardioprotettivi sul cuore Chanalaris et al (2005). Inoltre, una maggiore espressione di urocortina 1 è stata rilevata nel ventricolo sinistro di pazienti con cardiomiopatia dilatativa Nishikimi et al (2000). Pertanto, lo sviluppo di agonisti del recettore CRF2 con alte azioni cardioprotettive e basse azioni ipertrofiche potrebbe portare a una nuova farmacoterapia cardiaca.
Altri disturbi periferici
Perché l’urocortina 3 può stimolare la secrezione pancreatica di insulina e glucagone attraverso un meccanismo del recettore CRF2 Li et al (2003), gli agonisti del recettore CRF2 possono avere ruoli potenziali nel trattamento del diabete. Mentre la massa dei muscoli scheletrici atrofizzati aumenta significativamente nei topi wild-type trattati con sauvagina, i topi knockout del recettore CRF2 non sono in grado di aumentare la massa muscolare scheletrica dopo l’atrofia Hinkle et al (2003). Pertanto, il trattamento con agonisti del recettore CRF2 può essere potenzialmente vantaggioso nell’inversione del deperimento del muscolo scheletrico.