Alfentanil
Alfentanil, silný, krátce působící analog fentanylu, je rychle distribuován do mozku a centrálních orgánů a poté rychle redistribuován do vzdálenějších míst. Je přibližně o čtvrtinu účinnější než fentanyl a má třetinovou dobu působení. Po jednorázové bolusové injekci má snížený distribuční objem léku za následek výrazně kratší eliminační poločas. Jeho nízká rozpustnost v lipidech umožňuje menší průnik hematoencefalickou bariérou. Koncentrace v mozkové tkáni je výrazně nižší než v plazmě. Doba trvání narkotického účinku se zřejmě řídí redistribucí a eliminací. Princip redistribuce funguje při malé infuzi s jednou dávkou, zatímco eliminace určuje účinek velkého jednorázového bolusu, vícenásobné infuze s malými dávkami nebo kontinuální infuze. Alfentanil je metabolizován v játrech oxidativní N-dealkylací a O-demetylací v systému CYP3A4 (Yun et al., 1992). Farmakologicky neaktivní metabolity se vylučují močí (Camu et al., 1982), přičemž hlavním metabolitem je noralfentanil. Metabolismus alfentanilu je katalyzován CYP3A3/4 a CYP3A5 (Klees et al., 2005). Interindividuální rozdíly v expresi tohoto cytochromu a jeho citlivosti k induktorům a inhibitorům mohou být příčinou klinické variability v kinetice a dynamice alfentanilu (Kharasch a Thummel, 1993). Ačkoli rozdíly v aktivitě CYP mezi pohlavími mohou ovlivňovat metabolismus léčiva, Kharasch a další (1997) ve studii na mladých ženách nezjistili žádné rozdíly v clearance alfentanilu v různých dnech menstruačního cyklu. Rozdíly v aktivitě CYP mohou výrazně ovlivnit farmakokinetiku alfentanilu, konkrétně jeho kontextově citlivý poločas. Na základě normální, nízké a vysoké aktivity CYP3A4 Kharasch a další (1997b) pomocí počítačových simulací postulovali, že se alfentanil může chovat podobně jako remifentanil (vysoká aktivita CYP3A4) nebo fentanyl (nízká aktivita CYP3A4) (obr. 6-19).
Vazba na proteiny má významný vliv na farmakokinetiku alfentanilu. Alfentanil je v plazmě vázán z 88 % až 95 % na bílkoviny a je nezávislý na koncentraci a pH krve. Plazmatickým proteinem nejvíce zodpovědným za vazbu alfentanilu je α1-kyselý glykoprotein. U dospělých dochází ke změnám ve vazbě a ve farmakokinetice alfentanilu během kardiopulmonálního bypassu a po něm (Hug, 1984). Onemocnění včetně konečného stadia selhání ledvin nebo jater mohou u dětí měnit vazbu opioidů na bílkoviny. Davis a další (1989b) studovali vliv onemocnění jater a ledvin na vazebné vlastnosti alfentanilu. Ve srovnání se zdravými dětmi došlo u pacientů s onemocněním ledvin k významnému poklesu vazby na bílkoviny (89,2 ± 5,4 % oproti 93,1 ± 3,2 %), zvýšení koncentrace α1-kyselého glykoproteinu (108,8 ± 44,3 oproti 71,8 ± 30 %), zvýšení koncentrace α1-kyselého glykoproteinu a zvýšení koncentrace α1-kyselého glykoproteinu.7 mg/dl) a beze změny koncentrace albuminu (3910 ± 754 versus 4555 ± 524 mg/dl), zatímco u pacientů s jaterním onemocněním došlo k významnému poklesu vazby proteinů (85,9 ± 6,2 % versus 93,1 ± 3,2 %), beze změny koncentrace α1-kyselého glykoproteinu (65,8 ± 31,8 versus 71,8 ± 30,7 mg/dl) a poklesu koncentrace albuminu (3045 ± 1255 versus 4555 ± 524 mg/dl). Vazba alfentanilu byla studována u dospělých popálených pacientů a bylo zaznamenáno zvýšení vazby na bílkoviny z 90 % na 94 % (Macfie et al., 1992). Protože je alfentanil vysoce vázán na bílkoviny, mohly by i malé změny volné frakce léčiva mít výrazné farmakodynamické účinky u pacientů se selháním ledvin nebo jater.
Farmakokinetika alfentanilu byla studována u dospělých i dětí, ale pro děti různého věku jsou k dispozici jen omezené informace. Omezené, s věkem související, vývojové farmakokinetické údaje pro alfentanil jsou uvedeny v tabulce 6-13. Ve studii Meistelmana a dalších (1987) měly děti ve věku 5 ± 1,1 let výrazně menší distribuční objem a kratší eliminační poločas, ale podobné hodnoty clearance ve srovnání s mladými dospělými pacienty ve věku 31 ± 4 roky. Gorskey a další (1987) nezaznamenali žádný rozdíl v distribučním objemu, eliminačním poločasu nebo clearance u kojenců ve věku 3 až 12 měsíců ve srovnání s dětmi ve věku 1 až 14 let. Roure a další (1987) naopak zaznamenali, že děti ve věku 33 ± 18 měsíců měly rychlejší clearance a eliminační poločasy, ale podobné distribuční objemy ve srovnání s dospělými. Jak poznamenali Maitre a další (1987) v populačních studiích farmakokinetiky alfentanilu u dospělých, rozdíly ve farmakokinetických profilech mezi pediatrickými studiemi mohou souviset s velkou variabilitou alfentanilu mezi pacienty. Davis a další (1989a) studovali farmakokinetiku jednorázového bolusu alfentanilu u novorozených nedonošených dětí a starších dětí. V jejich studii měly novorozené nedonošené děti podstatně delší eliminační poločas (525 ± 305 oproti 60 ± 11 minutám), pomalejší clearance (2,2 ± 2,4 oproti 5,6 ± 2,4 ml/kg za minutu) a větší distribuční objemy (1,0 ± 0,39 oproti 0,48 ± 0,0).19 l/kg) než u starších dětí (obr. 6-20).
Ve zprávě o vlivu gestačního věku na farmakokinetiku alfentanilu u novorozenců Killian a další (1990) nezaznamenali žádné změny v kinetice alfentanilu mezi předčasně narozenými a donošenými dětmi. Wiest a další (1991) studovali kinetiku alfentanilu u novorozenců po nasycovací dávce a variabilním způsobu kontinuální infuze. Nekompartmentová analýza odhalila clearance 3,24 ml/kg za minutu, distribuční objem 0,54 l/kg a eliminační poločas 4,1 hodiny. Zaznamenali však vliv plazmatické koncentrace alfentanilu a plazmatické clearance.
Vliv selhání ledvin a cirhózy na kinetiku alfentanilu byl studován u dospělých a u dětských pacientů. Chauvin a další (1987a) studovali farmakokinetiku alfentanilu u dospělých pacientů s chronickým selháním ledvin. Hodnoty clearance a poločasu alfentanilu byly u pacientů se selháním ledvin a u kontrolních pacientů podobné, ale distribuční objemy alfentanilu v ustáleném stavu byly u pacientů s onemocněním ledvin významně větší než u kontrolních pacientů. Když však byly kinetické hodnoty alfentanilu korigovány na vazbu na proteiny, byly distribuční objemy v ustáleném stavu a rychlost clearance nevázaného léčiva u obou skupin pacientů podobné.
Vliv cirhózy na farmakokinetiku alfentanilu u dospělých prokázali Ferrier a další (1985). Pacienti s cirhózou mají nižší celkovou plazmatickou clearance (1,60 versus 3,06 ml/kg za minutu) a prodloužený terminální eliminační poločas (219 versus 97 minut), ale podobný distribuční objem (0,390 versus 0,355 l/kg) ve srovnání s kontrolními pacienty.
Na rozdíl od studií u dospělých se zdá, že farmakokinetika alfentanilu u dětí s cholestatickým onemocněním jater nebo konečným stadiem onemocnění ledvin, které se chystají podstoupit transplantaci jater nebo ledvin, není ovlivněna chorobným procesem (Davis et al., 1989b). Zda tento rozdíl souvisí s věkem nebo se základní patofyziologií chorobných stavů, zůstává nezodpovězeno.
Stejně jako ostatní narkotika způsobuje alfentanil posun křivky ventilační odpovědi doprava. Ačkoli je tento posun závislý na dávce, ventilačně depresivní účinky se rozptýlí do 30 až 50 minut po podání dávky (Kay a Pleuvry, 1980; Kay a Stephenson, 1980).
Goldberg a další (1992) zaznamenali, že u zdravých dospělých pacientů mělo dlouhodobé podávání alfentanilu někdy za následek desaturaci arteriálního kyslíku a depresi hyperkapnie dechové jednotky, přestože pacienti byli snadno vzrušitelní. U rychle působících opiátů, jako jsou fentanyl, sufentanil a alfentanil, se může objevit svalová rigidita. Pokela a další (1992) uvádějí, že po podání alfentanilu dochází k rigiditě u novorozenců.
Kardiovaskulární účinky alfentanilu byly hodnoceny během infuzí nízkých i vysokých dávek (Kay a Pleuvry, 1980; Kay a Stephenson, 1980). Při dávkách 150 mcg/kg bylo zaznamenáno snížení srdeční frekvence, středního arteriálního tlaku a systémové cévní rezistence. Tlak v plicním kapilárním zaklínění, plicní cévní rezistence, tlak v pravé síni a tlak v plicní tepně se mírně zvýšily (Kramer et al., 1983).
U dospělých byla studována neuroendokrinní stresová odpověď s alfentanilem. Alfentanil neúplně potlačuje stresovou odpověď. Vysoké dávky alfentanilu mohou otupit odpověď GH, ADH a kortizolu na bypass. Koncentrace epinefrinu a noradrenalinu se zvyšují s nástupem bypassu (Stanley, et al., 1983; deLange, et al.,
U dětí Meretoja a Rautiainen (1990) zaznamenali, že u dětí ve věku 1 měsíc až 2 roky poskytla perorální premedikace flunitrazepamem a bolusem alfentanilu 20 mcg/kg s následnou kontinuální infuzí 0,5 mcg/kg za minutu adekvátní sedaci u pacientů spontánně dýchajících pokojový vzduch, kteří podstupovali srdeční katetrizaci. U těchto pacientů se hemodynamické proměnné změnily o méně než 11 %.
U dospělých definovali Ausems a Hug (1986) hodnoty Cp50 alfentanilu pro různé chirurgické a anestetické podněty (obr. 6-21). Na základě těchto hodnot Cp50 v plazmě dospělých lze odhadnout počáteční rychlost bolusu a infuze pro děti.
.