Poruchy
Úzkostné poruchy a těžká deprese
Předpokládaná anxiolytická funkce centrálních receptorů CRF2
Jediný hypotéza týkající se funkce centrálních receptorů CRF2 je, že působí anxiolytický účinek protiregulací anxiogenních účinků vyvolaných aktivací receptorů CRF1 Kishimoto et al (2000), Bale a Vale (2004), Reul a Holsboer (2002). Hypotéza, že aktivace receptorů CRF2 působí anxiolyticky a/nebo antidepresivně, získává podporu z následujících zjištění: (1) Myši s cílenou delecí genu pro CRF2 receptor vykazovaly zvýšené chování podobné úzkosti a/nebo depresi po vystavení laboratorním stresovým paradigmatům, jakož i přehnané uvolňování ACTH Bale et al (2000), Bale a Vale (2003), Coste et al (2000), Kishimoto et al (2000). Naproti tomu homozygotní myši s knokautem receptoru CRF1 vykazovaly výrazně sníženou sekreci ACTH vyvolanou CRF a stresem a nevykazovaly chování podobné úzkosti Bale a Vale (2004), Coste et al (2001a), Heinrichs a Koob (2004). (2) Podávání selektivního antagonisty CRF2 receptoru antisauvaginu-30 zvýšilo u laboratorních zvířat chování podobné úzkosti Kishimoto et al (2000). (3) Podávání antisense oligonukleotidu receptoru CRF2 zvýšilo chování podobné úzkosti Isogawa et al (2003). (4) Podávání selektivního agonisty receptoru CRF2 snížilo chování podobné úzkosti Valdez et al (2002), Valdez et al (2003), Venihaki et al (2004).
Předpokládaná anxiogenní/depresogenní role centrálních receptorů CRF2
Další výzkumy naznačují, že aktivace centrálních receptorů CRF2 hraje důležitou roli při usnadňování chování podobného úzkosti a depresi Takahashi (2001), Takahashi (2002), Hammack et al (2002), Amat et al (2004). Tuto hypotézu podporují následující studie: (1) Intracerebroventrikulární (icv) injekce selektivního agonisty receptoru CRF2 zvýšila chování podobné úzkosti Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Pelleymounter et al (2004), Valdez et al (2003). (2) Intracerebroventrikulární nebo místně specifická injekce antagonisty receptoru CRF2 snížila chování podobné úzkosti Risbrough et al (2003), Pelleymounter et al (2002), Bakshi et al (2002), Takahashi et al (2001). (3) Místně specifické centrální podávání antisense oligonukleotidu receptoru CRF2 snížilo chování podobné úzkosti Ho et al (2001). (4) Intracerebroventrikulární podání selektivního antagonisty receptoru CRF2 zvrátilo anorexigenní behaviorální syndrom vyvolaný CRF sestávající ze snížené lokomotorické aktivity, zvýšeného mrazivého chování, zvýšené piloerekce a sníženého příjmu potravy Pelleymounter et al (2000). (5) Podání selektivního antagonisty receptoru CRF2 do intra-dorsálního rafeálního jádra (DRN) v závislosti na dávce blokovalo behaviorální účinky nevyhnutelného šoku (tj. naučené bezmocnosti), zatímco selektivní antagonista receptoru CRF1 byl bez účinku Hammack et al (2003b). Dále podávání selektivního agonisty receptoru CRF2 urokortinu 2 v závislosti na dávce způsobilo změny chování spojené s nevyhnutelným šokem Hammack et al (2003b). Intra-DRN injekce nízkých dávek CRF, které mohou přednostně aktivovat CRF1 receptory, zablokovala behaviorální účinky vyvolané intra-DRN injekcí urokortinu 2 Hammack et al (2003a).
Normální signalizace CRF receptorů a lidské afektivní poruchy
U jedinců s následujícími poruchami nebo úzkostnými rysy osobnosti se projevují markery spojené s hyperaktivními CRF systémy: Arborelius et al (1999), Keck et al (2004), Gold et al (1986), Zobel et al (2000); panická porucha Abelson a Curtis (1996a), Abelson a Curtis (1996b), Coplan et al (1998), Wedekind et al (2000), Bandelow et al (2000), Leyton et al (1996); afektivní poruchy spojené s nepříznivými ranými životními zkušenostmi Heim a Nemeroff (1999), Heim et al (2004), Rasmusson et al (2000); dětská rysová úzkost Kagan a Snidman (1999); posttraumatická stresová porucha (PTSD) u dospělých a dětí Bremner et al (1997), Rasmusson et al (2000) Carrion et al (2002). Ačkoli výzkumy naznačují, že hypersekrece CRF a senzibilizace CRF1 receptorů v důsledku nedostatečné homologní desenzibilizace v centrálním nervovém systému přispívá k patofyziologii těžkých depresí a úzkostí Arborelius et al (1999), Dautzenberg a Hauger (2002), Gold et al (1986), Zobel et al (2000), o podílu abnormální signalizace CRF2 receptorů na úzkostných a depresivních poruchách u lidí se toho ví málo.
Kardiovaskulární onemocnění
Bylo prokázáno, že aktivace srdečních CRF2(b) receptorů vyvolaná agonisty má anti-apoptotické a kardioprotektivní účinky na kardiomyocyty během ischemického/reperfuzního poškození prostřednictvím cest ERK1/2-p42/p44 MAP kinázy a PI-3 kinázy Brar et al (2000), Brar et al (2002a), Brar et al (2002b), Brar et al (2004b). Kardioprotektivní působení signalizace CRF2(b) receptoru bylo spojeno se sníženou expresí specifického enzymu fosfolipázy A2 necitlivého na vápník a se zvýšením hladiny mRNA a proteinu mitochondriálního ATP citlivého vnitřně rektifikačního draslíkového kanálu Kir6.1 pravděpodobně mechanismem MEK1 Lawrence et al (2002b), Lawrence et al (2003). Aktivace receptoru CRF2 vyvolaná urokortinem 1 může chránit kardiomyocyty před hypoxií/reoxygenaci indukcí exprese cytoprotektivního proteinu tepelného šoku hsp90 mechanismem MEK1/2. Brar et al (2002a). Nedávno infuze urokortinu 2 k aktivaci receptorů CRF2(b) v srdci výrazně zlepšila funkci levé komory a srdeční výdej u kardiomyopatických myší Bale et al (2003), Bale et al (2004). Tato důležitá zjištění naznačují, že selektivní agonisté receptorů CRF2 mohou být potenciálně terapeutické u pacientů s akutním infarktem myokardu nebo městnavým srdečním selháním. Signalizace receptoru CRF2(b) prostřednictvím PI-3 kinázy a dráhy Akt však může mít na srdce hypertrofické i kardioprotektivní účinky Chanalaris et al (2005). Kromě toho byla zjištěna vyšší exprese urokortinu 1 v levé komoře pacientů s dilatační kardiomyopatií Nishikimi et al (2000). Vývoj agonistů receptoru CRF2 s vysokým kardioprotektivním a nízkým hypertrofickým účinkem by proto mohl vést k nové kardiální farmakoterapii.
Jiné periferní poruchy
Protože urokortin 3 může stimulovat pankreatickou sekreci inzulinu a glukagonu prostřednictvím mechanismu receptoru CRF2 Li et al (2003), agonisté receptoru CRF2 mohou mít potenciální roli v léčbě diabetu. Zatímco hmotnost atrofovaných kosterních svalů se u myší divokého typu léčených sauvaginem významně zvyšuje, myši s vyřazeným receptorem CRF2 nejsou schopny zvýšit hmotnost kosterních svalů po atrofii Hinkle et al (2003). Proto může být léčba agonisty receptoru CRF2 potenciálně prospěšná při zvrácení úbytku kosterního svalstva.
.