ALLHAT

Klinisk spørgsmål

Hvad er virkningen af en calciumkanalblokker, ACE-hæmmer eller thiaziddiuretikum hos patienter med hypertension med hensyn til at sænke forekomsten af CV-hændelser?

Bottom Line

I patienter med hypertension udviste chlorthalidon, amlodipin og lisinopril samme effekt med hensyn til fatal CAD og ikke-fatal MI.

Hovedpunkter

Hypertension er en vigtig risikofaktor for mange tilstande, herunder CAD. Det optimale valg af antihypertensivt middel til forebyggelse af CAD-endpoint var uklart. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), der blev offentliggjort i 2002, søgte at afgøre, hvilket af fire midler antihypertensive midler der fungerede bedst med hensyn til fatal CAD og ikke-fatal MI. Undersøgelsen omfattede 33 357 deltagere i alderen ≥55 år med forhøjet blodtryk og mindst én CAD-risikofaktor. Undersøgelsesmedicinen blev indsat, og der blev tilføjet yderligere open-label midler for at opnå BP-mål. Den pragmatiske ALLHAT-undersøgelse viste, at chlorthalidon sammenlignet med amlodipin havde samme effekt som amlodipin med hensyn til at reducere den samlede forekomst af CAD, men at det reducerede forekomsten af HF. Sammenlignet med lisinopril reducerede chlorthalidon den samlede forekomst af CAD med 10 %, slagtilfælde med 15 %, HF med 19 % og angina pectoris med 11 %. Doxazosin-armen blev afbrudt før tid på grund af en signifikant øget risiko for HF sammenlignet med chlorthalidon, der blev konstateret under en interimsanalyse. Efter ALLHAT blev thiazider bredt anvendt som førstevalgsmidler til essentiel hypertension.

Mens ALLHAT undersøgte chlorthalidon, har det beslægtede thiazid hydrochlorthiazid (HCTZ) været det mest almindeligt ordinerede diuretikum til hypertension i USA. Dette har i høj grad at gøre med bl.a. lægemiddelomkostninger, tilgængelighed, bivirkningsprofil og den antagelse, at fordelene ved chlorthalidon repræsenterer en klasseeffekt blandt thiazider. Der er imidlertid kun få direkte beviser for, at HCTZ specifikt reducerer forekomsten af CVD hos personer med forhøjet blodtryk. Der er visse tegn på, at HCTZ har en dårligere 24-timers blodtrykskontrol end chlorthalidon. Desuden ændrede MRFIT-forsøget (1990) sin protokol til at omfatte chlorthalidon i stedet for HCTZ, fordi der var en ikke-signifikant tendens til dårligere resultater med HCTZ. ACC/AHA-retningslinjerne for hypertension fra 2017 angiver nu, at chlorthalidon er det foretrukne diuretikum.

Retningslinjer

2017 ACC AHA AHA AAPA ABC ABC ACPM AGShA ASH ASPC NMA PCNA Hypertension (2017, tilpasset)

• Nye definitioner for BP-intervaller: Normal BP er <120/<80, forhøjet BP er 120-129/<80, stadium 1 HTN er 130-139/80-89, og stadium 2 HTN er ≥140/≥90 mm Hg
• Brug antihypertensiv medicin, hvis tidligere klinisk CVD eller 10-års ASCVD-risikoscore er ≥10% og BP er ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A for SBP og C-EO for DBP)
• Brug antihypertensiv medicin, hvis ingen tidligere klinisk CVD og 10-års ASCVD-risikoscoren er <10% og BP er ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Førstelinjemidler omfatter thiaziddiuretika (chlorthalidon foretrækkes), CCB’er og ACE-hæmmere eller ARB’er (COR I, LOE A)
  • Initial brug af to førstelinjemidler fra forskellige klasser anbefales, hvis stadium 2 HTN og det gennemsnitlige BP er >20/10 mm Hg over målet (COR I, LOE C-EO)
  • Initial brug af ét førstevalgsmiddel er rimelig, hvis stadium 1 HTN og BP-målet <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Specifikke populationsanbefalinger:
  • Blandt sorte voksne uden CKD eller HF bør den indledende behandling være med et thiazid eller CCB (COR I, LOE B-R)
    • Sorte voksne har sandsynligvis brug for ≥2 midler for at opnå BP <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Alder ≥65
    • Bor i samfundet – Behandl SBP til <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Stor byrde af komorbiditeter og begrænset forventet levetid – Overvej patientens præferencer og brug en team-baseret tilgang til at beslutte intensiteten af BP-sænkning og valg af antihypertensiva (COR IIa, LOE C-EO)
  • Stabil CAD – Behandl til BP-mål <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R for SBP og C-EO for DBP)
    • Foretrukne medicinering er gennemprøvede betablokkere, ACE-hæmmere eller ARB’er af tvingende årsager (tidligere MI, stabil angina pectoris), med tilføjelse af anden medicinering, herunder dihydropyridin-CCB’er (især ved angina pectoris; COR I, LOE B-NR), thiaziddiuretika og/eller mineralokortikoidreceptorantagonister efter behov (COR I, LE B-R for SBP og C-ED for DBP)
  • Tidligere slagtilfælde eller TIA- Genstart eller påbegyndelse af antihypertensiva inden for få dage efter indeksbegivenheden (COR I, LOE A for genstart; COR I, LOE B-R for påbegyndelse, hvis BP >140/90); et BP-mål <130/80 kan være rimeligt (COR IIb, LOE B-R)
    • Hvis der ikke er nogen anamnese af HTN og BP <140/90, er det ikke veletableret, om det er hensigtsmæssigt at anvende antihypertensiva (COR IIb, LOE C-LD)
    • Hvis lacunær infarkt, kan et mål-SBP <130 mm Hg være acceptabelt (COR IIb, LOE B-R)
    • Foretrukne midler er thiaziddiuretika, ACE-hæmmer eller ARB eller kombination af thiazid+ACE-hæmmer (COR I, LOE A)
  • CKD – Behandl til BP-mål <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R for SBP og C-EO for DBP)
    • Hvis CKD-stadie ≥III eller stadie I eller II med albuminuri ≥300 mg/dag eller ≥300 mg/g alb:creat, behandling med ACE-hæmmer (COR IIa, LOE B-R) eller ARB (COR IIb, LOE C-EO) er rimelig for at bremse nyresygdomsprogression
    • Hvis nyretransplantation, er det rimeligt at sigte mod BP <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR for SBP og C-EO for DBP), med calciumantagonist som valg for at forbedre GFR og nyreoverlevelse (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Behandl til BP-mål <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R for SBP og C-EO for DBP)
    • Enhver førstelinjemedicin er effektiv (COR I, LOE A), men overvej ACE-hæmmere og ARB’er hvis albuminuri (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Behandl på samme måde som patienter med HTN og ingen PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Øget risiko for udvikling af HF – Behandles til <130/80 (COR I, LOE B-R for SBP og C-EO for DBP)
  • HFrEF – Behandles med målstyret medicinsk behandling (f.eks.g., dokumenterede betablokkere, ACE-hæmmere eller ARB’er osv.) med målrettet BP <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Brug ikke CCB’er, der ikke er dihydropyridiner (COR III, LOE B)
  • HFpEF og volumenoverbelastning – Brug diuretika til at kontrollere HTN (COR I, LOE C-EO)
    • Hvis vedvarende HTN og styret volumenoverbelastning, brug ACE-hæmmere eller ARB’er og betablokkere for at opnå et SBP <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Design

• Multicenter, dobbeltblindet, parallelgrupperet, randomiseret, kontrolleret forsøg
• N=42,418
  • Chlorthalidon (n=15.255)
  • Amlodipin (n=9.048)
  • Lisinopril (n=9.054)
  • Doxazosin (n=9.061)
• Indstilling: 623 centre i USA, Canada, Puerto Rico og US Virgin Islands
• Indskrivning: Gennemsnitlig opfølgning: 4,9 år
• Analyse: Intention-to-treat

Population

Inklusionskriterier

• Alder ≥55 år
• Trin 1 eller 2 HTN med ≥1 yderligere CV-risikofaktor:
  • Tidligere (>6 måneder) MI eller slagtilfælde
  • LVH på EKG eller ekko
  • T2DM
  • Nuværende cigaretrygning
  • HDL <35 mg/dL
  • Dokumentation af anden aterosklerotisk CVD

Udelukkelseskriterier

• Anamnese på symptomatisk HF
• LVEF <35%

Baselinekarakteristika

Der stammer fra chlorthalidon-gruppen. Grupperne var ens, undtagen hvor det er specificeret.

Demografiske data:

• Alder: 66,9 år; 57,6 % ≥65 år
• Race og etnicitet:
  • Hvid, ikke-hispanisk: 47.2%
  • Sort, ikke-hispanisk: 31,9%
  • Hvid hispanic: 12,5%
  • Sort hispanic: 3,3%
  • Andet: 5,1%
• Kvinder: 47,0%
• Uddannelse: 11,0 år
• Tidligere antihypertensiva: 90,2%

Medicinske data:

• BP: 146/84 mmHg
• Rygere: 21,9%
• Aterosklerotisk CVD: 51,8%
  • MI eller CVA: 23,5%
  • Koronar revaskularisering: 51,8%
    • 13,0 %
    • Anden aterosklerotisk CVD: 13,0 %
    • 23,6%
    • ST-depression eller TWI: 10,4%
  • T2DM: 36,2%
  • HDL <35 mg/dL: 11,8%
  • LVH ved EKG: 16,2%
  • LVH ved ekkokardiografi: 16,2%
  • LVH ved ekkokardiogram: 4,6%
  • CAD: 26,0% (chlorthalidon) vs. 24,5% (amlodipin) vs. 24,5% (lisinopril) vs. 25,3% (lisinopril), P=0,03
  • BMI: 29,2 kg/m2
  • Medicinering:
    • ASA: 35,6%
    • Kvinder på østrogenerstatning: 17.8%

  Interventioner

  • Tilfældigt tildelt chlorthalidon, amlodipin eller lisinopril
  • Deltagerne fortsatte enhver tidligere antihypertensiv medicinering, indtil de modtog randomiseret undersøgelsesmedicin, på hvilket tidspunkt de stoppede med at tage al tidligere medicinering
  • Mål-BP <140/90 mmHg opnået ved:
    • Trin 1: titrering af tildelt undersøgelsesmedicin
      • 12.5 til 25 mg/d for chlorthalidon
      • 2.5 til 10 mg/d for amlodipin
      • 10 til 40 mg/d for lisinopril
    • Trin 2: tilføjelse af åbne midler (atenololol, clonidin eller reserpin) eller lave doser af åbne lægemiddelklasser fra trin 1
      • 25 til 100 mg/d af atenololol
      • 0.05 til 0,2 mg/d af reserpin
      • 0,1 til 0,3 mg BID af clonidin
    • Trin 3: tilføjelse af 25 til 100 mg BID af hydralazin

  Resultater

  Sammenligninger er chlorthalidon vs. amlodipin vs. lisinopril. Doxazosin-arm blev afsluttet tidligt og indgår ikke i analysen.

  Primære resultater

  Fatal CAD eller ikke-dødelig MI efter 6 år 11,5% vs. 11,3% vs. 11,4% (P=NS)

  Sekundære resultater

  Dødelighed af alle årsager 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) Kombineret CAD (sammensat af koronar revaskularisering eller angina pectoris med hospitalsindlæggelse) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) Slagtilfælde 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodipin vs. chlorthalidon: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. chlorthalidon: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, slagtilfælde, behandlet angina pectoris uden hospitalsindlæggelse, HF eller PAD 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipin vs. chlorthalidon: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. chlorthalidon: RR 1,10 (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Kræft 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) GI-blødning 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6 % (P=NS)

  Supplerende resultater

  Se tabel 5 på side 2990 for en komplet liste over komponenter af sekundære resultater.

  HF 7,7 % vs. 10,2 % vs. 8,7 % Amlodipin vs. chlorthalidon: RR 1,38 (95 % CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. chlorthalidon: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipin vs. chlorthalidon: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1% vs: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. chlorthalidon: RR 1,11 (95% CI 1,03-1,20; P=0,01) Koronar revaskulariseringer 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipin vs. chlorthalidon: RR 1,09 (95% CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. chlorthalidon: RR 1,10 (95 % CI 1,00-1,21; P=0,05)

  Subgruppeanalyse

  Chlorthalidon vs. amlodipin Resultaterne var konsistente for alle undergrupper af deltagere: alder, køn, race, diabetestatus. Lisinopril vs. chlorthalidon Resultaterne var konsistente for følgende undergrupper af deltagere: alder, køn og diabetestatus.

  Bivirkninger

  Angioødem 0,1 % vs. <0,1 % vs. 0,4 % (P<0,001) Hypokaliæmi 8,5 % vs. 1,9 % vs. 0,8 % (P<0,001) Ikke-diabetikere med baseline fastende glukose ≥126mg/dl 11,6 % vs. 9,8 % vs. 8,1 % (P<0,001) Ikke-diabetikere med baseline fastende glukose ≥126mg/dl 11,6 % vs. 9,8 % vs. 8,1 % (P<0,001)001)

  Kritikpunkter

  • Ingen betablokkere i armen, som almindeligvis blev anvendt som antihypertensivt middel på det tidspunkt
  • Trinoptraptionsregimet kan have indført dårligt tolererede antihypertensiva i visse arme, hvilket kan have skævvredet resultaterne
  • En stor del af deltagerne kan have haft saltfølsomt forhøjet blodtryk, hvilket kan have skævvredet fordelene i retning af diuretikaarmen

  Funding

  Støttet af National Heart, Lung, and Blood Institute med yderligere finansiering fra Pfizer. Medicin leveret af Pfizer (amlodipin, doxazosin), AstraZeneca (atenolol, lisinopril) og Bristol-Myers Squibb (pravastatin).

  Videre læsning

  1. Ernst ME, et al. “Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure.” Hypertension (2006)47;3:352-358.
  2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. “Mortalitet efter 10 1/2 år for hypertensive deltagere i Multiple Risk Factor Intervention Trial.” Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
  3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults (2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults): Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2017. :.
  4. Yarows SA & Langsigtede kardiovaskulære konsekvenser af diuretika vs. calciumkanalblokkere vs. angiotensin-konverterende enzymhæmmere. JAMA 2003. 289:2068-9; forfatterens svar 2069-70.
  5. Houghton JL & Langsigtede kardiovaskulære konsekvenser af diuretika vs. calciumkanalblokkere vs. angiotensin-konverterende enzymhæmmere. JAMA 2003. 289:2066; forfatterens svar 2069-70.