ALLHAT

Klinická otázka

Jaká je účinnost blokátoru kalciového kanálu, inhibitoru ACE nebo thiazidového diuretika u pacientů s hypertenzí při snižování výskytu KV příhod?

Závěr

U pacientů s hypertenzí mají chlortalidon, amlodipin a lisinopril podobnou účinnost, pokud jde o fatální KVO a nefatální infarkt myokardu.

Hlavní body

Hypertenze je hlavním rizikovým faktorem mnoha onemocnění včetně KVO. Optimální volba antihypertenziva pro prevenci koncových bodů CAD byla nejasná. Studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), publikovaná v roce 2002, se snažila určit, která ze čtyř antihypertenzivních látek má nejlepší výsledky z hlediska fatálního CAD a nefatálního MI. Do studie bylo zařazeno 33 357 účastníků ve věku ≥ 55 let s hypertenzí a alespoň jedním rizikovým faktorem CAD. Byl nasazen studovaný lék a k dosažení cílových hodnot TK byly přidány další otevřené přípravky. Pragmatická studie ALLHAT zjistila, že ve srovnání s amlodipinem má chlortalidon podobnou účinnost při snižování celkového výskytu CAD, ale snižuje výskyt KV příhod. Ve srovnání s lisinoprilem snížil chlortalidon celkový výskyt CAD o 10 %, cévní mozkové příhody o 15 %, HF o 19 % a anginy pectoris o 11 %. Rameno s doxazosinem bylo předčasně ukončeno z důvodu významně zvýšeného rizika HF ve srovnání s chlorthalidonem, které bylo zaznamenáno během průběžné analýzy. Po studii ALLHAT se thiazidy začaly široce používat jako léky první volby u esenciální hypertenze.

Ačkoli studie ALLHAT studovala chlorthalidon, příbuzný thiazid hydrochlorothiazid (HCTZ) byl v USA nejčastěji předepisovaným diuretikem u hypertenze. To do značné míry souvisí s takovými faktory, jako je cena léku, dostupnost, profil vedlejších účinků a předpoklad, že výhody chlortalidonu představují účinek třídy mezi thiazidy. Přímých důkazů o tom, že HCTZ specificky snižuje výskyt KVO u hypertoniků, je však málo. Existují určité důkazy, že HCTZ má horší 24hodinovou kontrolu tlaku než chlortalidon. Studie MRFIT (1990) navíc změnila svůj protokol tak, aby zahrnoval spíše chlortalidon než HCTZ, a to z důvodu nesignifikantního trendu horších výsledků u HCTZ. V pokynech ACC/AHA pro hypertenzi z roku 2017 je nyní uvedeno, že preferovaným diuretikem je chlortalidon.

Pokyny

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hypertenze (2017, upraveno)

• Nové definice pro rozmezí tlaku: Normální TK je <120/<80, zvýšený TK je 120-129/<80, HTN 1. stupně je 130-139/80-89 a HTN 2. stupně je ≥140/≥90 mm Hg
• Používejte antihypertenziva, pokud předchozí klinické riziko CVD nebo 10leté skóre rizika ASCVD je ≥10 % a TK je ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A pro SBP a C-EO pro DBP)
• Používejte antihypertenziva, pokud nemáte předchozí klinické CVD a skóre 10letého rizika ASCVD je <10 % a TK je ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Léčiva první linie zahrnují thiazidová diuretika (preferovaný chlorthalidon), CCB a ACE-inhibitory nebo ARB (COR I, LOE A)
  • Počáteční použití dvou léčiv první linie z různých tříd se doporučuje, pokud je HTN ve stadiu 2 a průměrný TK je >20/10 mm Hg nad cílovou hodnotou (COR I, LOE C-EO)
  • Počáteční použití jedné látky první linie je vhodné, pokud je HTN ve stadiu 1 a cílový TK <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Specifická populační doporučení:
  • Mezi dospělými černochy bez CKD nebo HF by měla být počáteční léčba thiazidem nebo CCB (COR I, LOE B-R)
    • Dospělí černoši budou pravděpodobně potřebovat ≥ 2 přípravky k dosažení TK <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Věk ≥65 let
    • Obyvatelé komunity – Léčba SBP na <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Vysoká zátěž komorbiditami a omezená očekávaná délka života – Zvažte preference pacienta a použijte týmový přístup k rozhodnutí o intenzitě snižování tlaku a výběru antihypertenziv (COR IIa, LOE C-EO)
  • Stabilní CAD – Léčba k dosažení cílového tlaku <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pro SBP a C-EO pro DBP)
    • Preferovanými léky jsou osvědčené beta-blokátory, ACE-inhibitory nebo ARB ze závažných důvodů (předchozí infarkt myokardu, stabilní angina pectoris), s přidáním dalších léků včetně dihydropyridin-CCB (zejména pro anginu pectoris; COR I, LOE B-NR), thiazidová diuretika a/nebo antagonisty mineralokortikoidních receptorů podle potřeby (COR I, LE B-R pro SBP a C-ED pro DBP)
  • Předchozí cévní mozková příhoda nebo TIA- Restartovat nebo zahájit podávání antihypertenziv během několika dnů od indexové příhody (COR I, LOE A pro restartování; COR I, LOE B-R pro zahájení, pokud je tlak >140/90); cílová hodnota TK <130/80 může být přiměřená (COR IIb, LOE B-R)
    • Pokud není anamnéza HTN a TK <140/90, užitečnost antihypertenziv není dobře prokázána (COR IIb, LOE C-LD)
    • Při lakunárním infarktu může být cílová hodnota SBP <130 mm Hg rozumná (COR IIb, LOE B-R)
    • Preferovanými přípravky jsou thiazidová diuretika, ACE-inhibitor nebo ARB nebo kombinace thiazid+ACE-inhibitor (COR I, LOE A)
  • CKD – léčba k dosažení cílového tlaku <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pro SBP a C-EO pro DBP)
    • Pokud je CKD ve stadiu ≥III nebo ve stadiu I nebo II s albuminurií ≥300 mg/den nebo ≥300 mg/g alb:kreat, je rozumné léčit ACE-inhibitorem (COR IIa, LOE B-R) nebo ARB (COR IIb, LOE C-EO), aby se zpomalila progrese onemocnění ledvin
    • Pokud je transplantována ledvina, je rozumné cílit tlak <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR pro SBP a C-EO pro DBP), s antagonistou vápníku jako volbou pro zlepšení GFR a přežití ledvin (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Léčba k dosažení cílového tlaku <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pro SBP a C-EO pro DBP)
    • Jakýkoli lék první volby je účinný (COR I, LOE A), ale zvažte ACE-inhibitory a ARB, pokud je albuminurie (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Léčte podobně jako pacienty s HTN a bez PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Zvýšené riziko rozvoje HF – Léčit do <130/80 (COR I, LOE B-R pro SBP a C-EO pro DBP)
  • HFrEF – Léčit cílenou medikamentózní léčbou (např.g., osvědčenými beta-blokátory, inhibitory ACE nebo ARB atd.) s cílem dosáhnout TK <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Nepoužívejte nedihydropyridinové CCB (COR III, LOE B)
  • HFpEF a objemové přetížení – Ke kontrole HTN používejte diuretika (COR I, LOE C-EO)
    • Při přetrvávající HTN a zvládnutém objemovém přetížení použijte ACE-inhibitory nebo ARB a betablokátory k dosažení SBP <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Design

• Multicentrická, dvojitě zaslepená, paralelní, randomizovaná kontrolovaná studie
• N=42,418
  • Chlortalidon (n=15 255)
  • Amlodipin (n=9 048)
  • Lisinopril (n=9 054)
  • Doxazosin (n=9 061)
• Nastavení: 623 center v USA, Kanadě, Portoriku a na Amerických Panenských ostrovech
• Zařazení: Průměrná doba sledování: 4,9 roku
• Analýza: Analýza: Intention-to-treat

Populace

Kritéria pro zařazení

• Věk ≥55 let
• Stupeň 1 nebo 2 HTN s ≥1 dalším KV rizikovým faktorem:
  • Předchozí (>6 měsíců) infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda
  • LVH na EKG nebo echo
  • T2DM
  • Současné kouření cigaret
  • HDL <35 mg/dl
  • Dokumentace dalších aterosklerotických CVD

Vylučovací kritéria

• Anamnéza symptomatického KV
• LVEF <35 %

Základní charakteristiky

Převzato ze skupiny chlorthalidonu. Skupiny byly podobné, pokud není uvedeno jinak.

Demografické údaje:

• Věk: 66,9 let; 57,6 % ≥65 let
• Rasa a etnická příslušnost:
  • Bílá, nehispánská: 47 let.2%
  • Černoši, nehispánští: 31,9%
  • Bílí hispánci: 12,5%
  • Černoši hispánci: 3,3%
  • Ostatní: 11,0 let
  • Předchozí podávání antihypertenziv:

  Medicínské údaje:

  • Tlak: 146/84 mmHg
  • Kuřák: 21,9 %
  • Aterosklerotické CVD: Koronární revaskularizace: 51,8 %
    • MI nebo CVA: 23,5 %
    • Koronární revaskularizace:
    • Ostatní aterosklerotické CVD: 13,0 %
    • Ostatní aterosklerotické CVD: 5,0 %
    • 23,6 %
    • Deprese ST nebo TWI: 10,4 %
  • T2DM: 36,2 %
  • HDL <35 mg/dl: 11,8 %
  • LVH podle EKG: 16,2 %
  • LVH podle echokardiogramu:
  • CAD: 26,0 % (chlortalidon) vs. 24,5 % (amlodipin) vs. 25,3 % (lisinopril), P=0,03
  • BMI: 29,2 kg/m2
  • Léky:
    • ASA: Ženy užívající estrogenní substituci: 35,6 %
    • : 17.8 %

  Intervence

  • Náhodně přiřazeny k chlorthalidonu, amlodipinu nebo lisinoprilu
  • Účastníci pokračovali v užívání všech předchozích antihypertenziv, dokud nedostali randomizovaný studijní lék, a v tomto okamžiku přestali užívat všechny předchozí léky
  • Cílového tlaku <140/90 mmHg dosáhli:
    • Krok 1: titrace přiděleného studijního léku
      • 12.5 až 25 mg/d pro chlorthalidon
      • 2.5 až 10 mg/d pro amlodipin
      • 10 až 40 mg/d pro lisinopril
    • Krok 2: přidání otevřených léčivých přípravků (atenolol, klonidin nebo reserpin) nebo nízkých dávek otevřených léčivých přípravků ze stupně 1
      • 25 až 100 mg/d atenololu
      • 0.05 až 0,2 mg/d reserpinu
      • 0,1 až 0,3 mg BID klonidinu
    • Krok 3: přidání 25 až 100 mg BID hydralazinu

  Výsledky

  Srovnávány jsou chlorthalidon vs. amlodipin vs. lisinopril. Rameno s doxazosinem bylo předčasně ukončeno a nebylo zahrnuto do analýzy.

  Primární výsledky

  Fatální CAD nebo nefatální MI v 6 letech 11,5 % vs. 11,3 % vs. 11,4 % (P=NS)

  Sekundární výsledky

  Mortalita ze všech příčin 17.3 % vs. 16,8 % vs. 17,2 % (P=NS) Kombinovaná CAD (složená koronární revaskularizace nebo angina pectoris s hospitalizací) 19,9 % vs. 19,9 % vs. 20,8 % (P=NS) Cévní mozková příhoda 5,6 % vs. 5,4 % vs. 6,3 % Amlodipin vs. chlortalidon: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, cévní mozková příhoda, léčená angina pectoris bez hospitalizace, HF nebo PAD: 30,9 % vs. 32 % vs. 33,3 % Amlodipin vs. chlortalidon: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,10 (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8 % vs. 2,1 % vs. 1,12 % (P=NS) Rakovina 9,7 % vs. 10,0 % vs. 9,9 % (P=NS) Krvácení ze zažívacího traktu 8,8 % vs. 8,0 % vs. 9.6 % (P=NS)

  Další výsledky

  Úplný seznam složek sekundárních výsledků viz tabulka 5 na straně 2990.

  VF 7,7 % vs. 10,2 % vs. 8,7 % Amlodipin vs. chlortalidon: RR 1,38 (95% CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina pectoris: 12,1 % vs. 12,6 % vs. 13,6 % Amlodipin vs. chlortalidon: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,11 (95% CI 1,03-1,20; P=0,01) Koronární revaskularizace: 9,2 % vs. 10,0 % vs. 10,2 % Amlodipin vs. chlortalidon: RR 1,09 (95% CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. chlortalidon: RR 1,10 (95% CI 1,00-1,21; P=0,05)

  Analýza podskupin

  Chlortalidon vs. amlodipin Výsledky byly konzistentní pro všechny podskupiny účastníků: věk, pohlaví, rasa, diabetický status. Lisinopril vs. chlortalidon Výsledky byly konzistentní pro následující podskupiny účastníků: věk, pohlaví a diabetický status.

  Nežádoucí příhody

  Angioedém 0,1 % vs. <0,1 % vs. 0,4 % (P<0,001) Hypokalémie 8,5 % vs. 1,9 % vs. 0,8 % (P<0,001) Nediabetici s výchozí glykemií nalačno ≥126mg/dl 11,6 % vs. 9,8 % vs. 8,1 % (P<0,001).001)

  Kritické připomínky

  • Do některých ramen nebylo zavedeno rameno s beta-blokátory, které se v té době běžně používaly jako antihypertenziva
  • Režim stupňované léčby mohl do některých ramen zavést špatně tolerovaná antihypertenziva, což mohlo zkreslit výsledky
  • Velká část účastníků mohla mít hypertenzi citlivou na sůl, což mohlo ovlivnit přínos ve prospěch ramene s diuretiky

  Financování

  Podpořeno National Heart, Lung, and Blood Institute s dalším financováním od společnosti Pfizer. Léky dodaly společnosti Pfizer (amlodipin, doxazosin), AstraZeneca (atenolol, lisinopril) a Bristol-Myers Squibb (pravastatin).

  Další literatura

  1. Ernst ME, et al. „Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure.“ (Srovnávací antihypertenzní účinky hydrochlorothiazidu a chlorthalidonu na ambulantní a kancelářský krevní tlak). Hypertension (2006)47;3:352-358.
  2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. „Mortalita po 10 a půl letech u hypertenzních účastníků studie Multiple Risk Factor Intervention Trial“. Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
  3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults (Pokyny ACC/AHA pro prevenci, detekci, hodnocení a léčbu vysokého krevního tlaku u dospělých): Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertenze 2017. :.
  4. Yarows SA & Dlouhodobé kardiovaskulární důsledky diuretik vs blokátorů kalciových kanálů vs inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. JAMA 2003. 289:2068-9; odpověď autora 2069-70.
  5. Houghton JL & Dlouhodobé kardiovaskulární důsledky diuretik vs blokátorů kalciových kanálů vs inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. JAMA 2003. 289:2066; odpověď autora 2069-70.