ALLHAT

Întrebare clinică

La pacienții cu hipertensiune arterială, care este eficacitatea unui blocant al canalelor de calciu, a unui inhibitor al ACE sau a unui diuretic tiazidic în scăderea incidenței evenimentelor CV?

Bottom Line

La pacienții cu hipertensiune arterială, clortalidona, amlodipina și lisinoprilul au avut performanțe similare în ceea ce privește CAD fatală și IM nonfatal.

Major Points

Hipertensiunea arterială este un factor de risc major pentru numeroase afecțiuni, inclusiv CAD. Alegerea optimă a antihipertensivului pentru prevenirea punctelor finale ale CAD a fost neclară. Publicat în 2002, studiul Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a urmărit să determine care dintre cei patru agenți antihipertensivi a avut cea mai bună performanță în ceea ce privește CAD fatală și IM nonfatal. Studiul a înrolat 33.357 de participanți cu vârsta ≥55 de ani cu hipertensiune arterială și cel puțin un factor de risc CAD. Medicamentul de studiu a fost instituit și au fost adăugați agenți suplimentari open-label pentru a atinge obiectivele BP. Studiul pragmatic ALLHAT a constatat că, în comparație cu amlodipina, clortalidona a avut performanțe similare în ceea ce privește reducerea incidenței globale a CAD, dar a scăzut incidența IC. În comparație cu lisinoprilul, clortalidona a redus CAD generală cu 10%, accidentul vascular cerebral cu 15%, IC cu 19% și angina pectorală cu 11%. Brațul cu doxazosină a fost întrerupt prematur din cauza unui risc semnificativ crescut de IC în comparație cu clortalidona, observat în timpul unei analize intermediare. După ALLHAT, tiazidele au devenit utilizate pe scară largă ca agenți de primă linie pentru hipertensiunea arterială esențială.

În timp ce ALLHAT a studiat clortalidona, tiazida înrudită hidroclorotiazidă (HCTZ) a fost cel mai frecvent prescris diuretic pentru hipertensiune arterială în SUA. Acest lucru se datorează în mare parte unor aspecte precum costul medicamentului, disponibilitatea, profilul de efecte secundare și presupunerea că beneficiile clortalidonei reprezintă un efect de clasă printre tiazide. Cu toate acestea, există puține dovezi directe că HCTZ reduce în mod specific incidența bolilor cardiovasculare în rândul persoanelor hipertensive. Există unele dovezi că HCTZ are un control mai slab al TA în 24 de ore decât clortalidona. În plus, studiul MRFIT (1990) și-a modificat protocolul pentru a include clortalidona mai degrabă decât HCTZ din cauza unei tendințe nesemnificative pentru rezultate mai proaste cu HCTZ. Liniile directoare privind hipertensiunea din 2017 ale ACC/AHA specifică acum că clortalidona este diureticul preferat.

Liniile directoare

2017 ACC AHA AAPA AAPA ABC ACPM AGS APHA ASH ASPC NMA PCNA Hipertensiune (2017, adaptat)

• Noi definiții pentru intervalele de tensiune arterială: TA normală este <120/<80, TA crescută este 120-129/<80, HTN în stadiul 1 este 130-139/80-89, iar HTN în stadiul 2 este ≥140/≥90 mm Hg
• Folosiți medicamente antihipertensive dacă scorul de risc clinic anterior de boală cardiovasculară sau de ASCVD pe 10 ani este ≥10% și TA este ≥130/≥80 mm Hg (COR I, LOE A pentru TAS și C-EO pentru DBP)
• Utilizați medicamente antihipertensive dacă nu există MCV clinice anterioare și scorul de risc ASCVD pe 10 ani este <10% și TA este ≥140/≥90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
• Agenții de primă linie includ diuretice tiazidice (preferabil clortalidona), BCC și inhibitori ECA sau BRA (COR I, LOE A)
  • Se recomandă utilizarea inițială a doi agenți de primă linie din clase diferite dacă HTN în stadiul 2 și TA medie este >20/10 mm Hg peste țintă (COR I, LOE C-EO)
  • Utilizarea inițială a unui agent de primă linie este rezonabilă dacă HTN în stadiul 1 și TA țintă <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE C-EO)
• Recomandări specifice pentru populație:
  • În rândul adulților de culoare fără IRC sau IC, tratamentul inițial trebuie să fie cu o tiazidă sau un CCB (COR I, LOE B-R)
    • Adulții de culoare au probabil nevoie de ≥2 agenți pentru a obține o TA <130/90 mm Hg (COR I, LOE C-LD)
  • Vârsta ≥65
    • Persoane care trăiesc în comunitate – Tratați PAS la <130 mm Hg (COR I, LOE A)
    • Povara mare a comorbidităților și speranța de viață limitată – Luați în considerare preferințele pacientului și utilizați o abordare bazată pe echipă pentru a decide intensitatea scăderii TA și alegerea antihipertensivelor (COR IIa, LOE C-EO)
  • CAD stabilă – Tratați până la obiectivul BP <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pentru SBP și C-EO pentru DBP)
    • Medicamentele preferate sunt beta-blocantele dovedite, inhibitorii ECA sau BRA pentru motive imperioase (IM anterior, angină stabilă), cu adăugarea altor medicamente, inclusiv dihidropiridine-CCB (în special pentru angină; COR I, LOE B-NR), diuretice tiazidice și/sau antagoniști ai receptorilor mineralocorticoizi, după cum este necesar (COR I, LE B-R pentru TAS și C-ED pentru DBP)
  • Accident vascular cerebral sau AIT anterior- Reîncepeți sau inițiați antihipertensivele la câteva zile de la evenimentul index (COR I, LOE A pentru reluarea tratamentului; COR I, LOE B-R pentru inițiere dacă TA >140/90); un obiectiv al TA <130/80 poate fi rezonabil (COR IIb, LOE B-R)
    • Dacă nu există antecedente de HTN și TA <140/90, utilitatea antihipertensivelor nu este bine stabilită (COR IIb, LOE C-LD)
    • În cazul infarctului lacunar, o TAS țintă <130 mm Hg poate fi rezonabilă (COR IIb, LOE B-R)
    • Agenții preferați sunt diureticele tiazidice, ACE-inhibitor sau ARB, sau o combinație de tiazidă+ACE-inhibitor (COR I, LOE A)
  • CKD – Tratați până la obiectivul BP <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pentru SBP și C-EO pentru DBP)
    • Dacă CKD stadiul ≥III sau stadiul I sau II cu albuminurie ≥300 mg/zi sau ≥300 mg/g alb:creat, tratarea cu IECA (COR IIa, LOE B-R) sau BRA (COR IIb, LOE C-EO) este rezonabilă pentru a încetini progresia bolii renale
    • Dacă transplant renal, este rezonabil să se țintească TA <130/80 mm Hg (COR IIa, LOE B-NR pentru TAS și C-EO pentru DBP), cu un antagonist de calciu ca alegere pentru a îmbunătăți GFR și supraviețuirea rinichilor (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Tratați până la obiectivul TA <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R pentru TAS și C-EO pentru DBP)
    • Orice medicație de primă linie este eficientă (COR I, LOE A), dar luați în considerare ACE-inhibitori și BRA dacă există albuminurie (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Tratați în mod similar cu pacienții cu HTN și fără PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Risc crescut de apariție a IC – A se trata până la <130/80 (COR I, LOE B-R pentru TAS și C-EO pentru DBP)
  • HFrEF – A se trata cu terapie medicală orientată pe obiective (de ex.g., beta-blocante dovedite, inhibitori ECA sau BRA, etc.) care vizează TA <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Nu utilizați CCB non-dihidropiridinice (COR III, LOE B)
  • HFpEF și suprasolicitare de volum – Utilizați diuretice pentru a controla HTN (COR I, LOE C-EO)
    • Dacă HTN persistentă și suprasarcină de volum gestionată, utilizați inhibitori ECA sau BRA și beta-blocante pentru a atinge o TAS <130 mm Hg (COR I, LOE C-LD)

Design

• Studiu controlat multicentric, dublu-orb, cu grupuri paralele, randomizat
• N=42,418
  • Clortalidonă (n=15.255)
  • Amlodipină (n=9.048)
  • Lisinopril (n=9.054)
  • Doxazosină (n=9.061)
• Cadru: 623 de centre din SUA, Canada, Puerto Rico și Insulele Virgine americane
• Înscriere: 1994-1998
• Urmărire medie: 4,9 ani
• Analiză: Intention-to-treat

Populația

Criterii de includere

• Vârsta ≥55 ani
• HTN în stadiul 1 sau 2 cu ≥1 factor de risc CV suplimentar:
  • Infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni)
  • LVH pe EKG sau ecocardiogramă
  • T2DM
  • Fumător curent de țigări
  • HDL <35 mg/dL
  • Documentare a altor afecțiuni aterosclerotice. MCV

Criterii de excludere

• Antecedente de IC simptomatică
• FEVS <35%

Caracteristici de bază

Derivate din grupul de clortalidonă. Grupurile au fost similare, cu excepția cazurilor în care este specificat.

Demografice:

• Vârsta: 66,9 ani; 57,6% ≥65 ani
• Rasa și etnia:
  • Alb, non-hispanic: 47.2%
  • Negru, non-hispanic: 31,9%
  • Alb hispanic: 12,5%
  • Negru hispanic: 3,3%
  • Altele: 5.1%
• Femei: 47.0%
• Educație: 11,0 ani
• Antihipertensive anterioare: 90,2%

Date medicale:

• TA: 146/84 mmHg
• Fumător: 21,9%
• MCV aterosclerotice: 51,8%
  • IM sau AVC: 23,5%
  • Revascularizare coronariană: 13,0%
  • Alte boli cardiovasculare aterosclerotice: 23,6%
  • Depresie ST sau TWI: 10,4%
• T2DM: 36,2%
• HDL <35 mg/dL: 11,8%
• LVH prin EKG: 16,2%
• LVH prin ecocardiografie: 4,6%
• CAD: 26,0% (clortalidonă) vs. 24,5% (amlodipină) vs. 25,3% (lisinopril), P=0,03
• IMC: 29,2 kg/m2
• Medicamente:
  • AAS: 35,6%
  • Femei care iau estrogeni de substituție: 17.8%

Intervenții

• Atribuite aleatoriu la clortalidonă, amlodipină sau lisinopril
• Participanții au continuat orice medicație antihipertensivă anterioară până când au primit medicamentul de studiu randomizat, moment în care au încetat să mai ia toate medicamentele anterioare
• TA țintă <140/90 mmHg obținută prin:
  • Etapa 1: titrarea medicamentului de studiu atribuit
    • 12.5 până la 25 mg/zi pentru clortalidonă
    • 2.5 până la 10 mg/d pentru amlodipină
    • 10 până la 40 mg/d pentru lisinopril
  • Pasul 2: adăugarea de agenți cu etichetă deschisă (atenolol, clonidină sau reserpină) sau doze mici din clasele de medicamente cu etichetă deschisă din etapa 1
    • 25 până la 100 mg/d de atenolol
    • 0.05 până la 0,2 mg/zi de reserpină
    • 0,1 până la 0,3 mg BID de clonidină
  • Etapa 3: adăugarea a 25 până la 100 mg BID de hidralazină

Rezultate

Comparațiile sunt clortalidonă vs. amlodipină vs. lisinopril. Brațul cu doxazosină s-a încheiat prematur și nu a fost inclus în analiză.

Rezultate primare

CAD fatal sau IM nonfatal la 6 ani 11,5% vs. 11,3% vs. 11,4% (P=NS)

Rezultate secundare

Mortalitate de toate cauzele 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) CAD combinată (compozit de revascularizare coronariană sau angină cu spitalizare) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) Accident vascular cerebral 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodipină vs. clortalidonă: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. clortalidonă: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) CAD, accident vascular cerebral, angină pectorală tratată fără spitalizare, IC sau PAD 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipină vs. clortalidonă: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. clortalidonă: RR 1,10 (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Cancer 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) Sângerare gastrointestinală 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=NS)

Rezultate suplimentare

Vezi tabelul 5 de la pagina 2990 pentru o listă completă a componentelor rezultatelor secundare.

HF 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodipină vs. clortalidonă: RR 1,38 (95% CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. clortalidonă: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angină 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipină vs. clortalidonă: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. clortalidonă: RR 1,11 (95% CI 1,03-1,20; P=0,01) Revascularizări coronariene 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipină vs. clortalidonă: RR 1,09 (IC 95% 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. clortalidonă: RR 1,10 (95% CI 1,00-1,21; P=0,05)

Analiză pe subgrupuri

Clortalidonă vs. amlodipină Rezultatele au fost consecvente pentru toate subgrupurile de participanți: vârstă, sex, rasă, statut diabetic. Lisinopril vs. clortalidonă Rezultatele au fost consecvente pentru următoarele subgrupuri de participanți: vârsta, sexul și starea diabetică.

Evenimente adverse

Angioedem 0,1% vs. <0,1% vs. 0,4% (P<0,001) Hipokaliemie 8,5% vs. 1,9% vs. 0,8% (P<0,001) Nondiabetici cu glicemie inițială la jeun ≥126mg/dl 11,6% vs. 9,8% vs. 8,1% (P<0,001).001)

Critici

• Nu există un braț cu betablocante, care era utilizat în mod obișnuit ca antihipertensiv la vremea respectivă
• Regimul de terapie step-up poate să fi introdus antihipertensive slab tolerate în anumite brațe, ceea ce ar fi putut să influențeze rezultatele
• Este posibil ca o mare parte dintre participanți să fi avut hipertensiune sensibilă la sare, ceea ce ar fi putut influența beneficiul în favoarea brațului cu diuretice

Finanțare

Sprijinit de National Heart, Lung, and Blood Institute cu finanțare suplimentară din partea Pfizer. Medicamente furnizate de Pfizer (amlodipină, doxazosin), AstraZeneca (atenolol, lisinopril) și Bristol-Myers Squibb (pravastatină).

Lectură suplimentară

1. Ernst ME, et al. „Efecte antihipertensive comparative ale hidroclorotiazidei și clortalidonei asupra tensiunii arteriale ambulatorii și la cabinet”. Hypertension (2006)47;3:352-358.
2. Grupul de cercetare Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. „Mortalitatea după 10 1/2 ani pentru participanții hipertensivi din cadrul Multiple Risk Factor Intervention Trial”. Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults (Ghidul ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA pentru prevenirea, depistarea, evaluarea și tratamentul hipertensiunii arteriale la adulți): Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hipertensiune 2017. :.
4. Yarows SA & Consecințe cardiovasculare pe termen lung ale diureticelor vs. blocantele canalelor de calciu vs. inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei. JAMA 2003. 289:2068-9; răspuns autor 2069-70.
5. Houghton JL & Consecințe cardiovasculare pe termen lung ale diureticelor vs blocante ale canalelor de calciu vs inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. JAMA 2003. 289:2066; răspuns autor 2069-70.