Efter at Andrea Doria blev sænket efter en kollision med MS Stockholm i 1956, var Cristoforo Colombo alene indtil 1960, hvor skibet fik selskab af Andrea Dorias afløser, SS Leonardo da Vinci.
I foråret 1964 transporterede Cristoforo Colombo Pietàen fra Vatikanet til verdensudstillingen i New York i 1964. Pietàen blev anbragt i en kasse, der var fyldt med plastikskum, som blev sænket ned på et gummibundlag i første klasses bassinet, hvor der var mindst sandsynlighed for, at den ville blive beskadiget. Under selve lastningen var Cristoforo Colombo blevet lagt i tørdok, så det ikke kunne bevæge sig og bringe kassen og dens indhold i fare. Kun let aftagelige karabinhager sikrede kassen, så den let kunne frigøres i tilfælde af en ulykke. Hvis Cristoforo Colombo sank under rejsen, havde kassen mulighed for at flyde. I New York blev kassen løftet af en tung flydekran på en pram, der blev sat langs siden af skibet.
Cristoforo Colombo og Leonardo da Vinci blev beholdt som flagskibe og de vigtigste italienske skibe på Nordatlanten indtil 1965, da de nye SS Michelangelo og SS Raffaello blev sat i drift. Det blev malet helt hvidt i 1966 for at passe til de andre skibe i Italian Line, som havde opgivet sort som skrogfarve.