ALLHAT

Klinische Frage

Wie wirksam ist ein Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmer oder Thiaziddiuretikum bei Patienten mit Bluthochdruck, um die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen zu verringern?

Fazit

Bei Patienten mit Bluthochdruck schneiden Chlorthalidon, Amlodipin und Lisinopril in Bezug auf tödliche KHK und nicht tödliche MI ähnlich ab.

Hauptpunkte

Bluthochdruck ist ein wichtiger Risikofaktor für zahlreiche Erkrankungen, einschließlich KHK. Die optimale Wahl des Antihypertensivums zur Vorbeugung von KHK-Endpunkten war unklar. In der 2002 veröffentlichten Studie „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial“ (ALLHAT) wurde untersucht, welcher von vier Antihypertensiva am besten zur Vorbeugung tödlicher KHK und nicht tödlicher MI geeignet ist. An der Studie nahmen 33 357 Teilnehmer im Alter von ≥55 Jahren mit Bluthochdruck und mindestens einem KHK-Risikofaktor teil. Zur Erreichung der Blutdruckziele wurde das Studienmedikament eingeführt und um weitere frei verkäufliche Wirkstoffe ergänzt. Die pragmatische ALLHAT-Studie ergab, dass Chlorthalidon im Vergleich zu Amlodipin bei der Verringerung der Gesamtinzidenz von KHK ähnlich gut abschnitt, aber die Inzidenz von HF verringerte. Im Vergleich zu Lisinopril reduzierte Chlorthalidon die KHK insgesamt um 10 %, den Schlaganfall um 15 %, die HF um 19 % und die Angina pectoris um 11 %. Die Doxazosin-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, da bei einer Zwischenanalyse ein signifikant erhöhtes HF-Risiko im Vergleich zu Chlorthalidon festgestellt wurde. Nach der ALLHAT-Studie wurden Thiazide in großem Umfang als Mittel der ersten Wahl bei essentieller Hypertonie eingesetzt.

Während ALLHAT Chlorthalidon untersuchte, ist das verwandte Thiazid Hydrochlorothiazid (HCTZ) in den USA das am häufigsten verschriebene Diuretikum bei Bluthochdruck. Dies hat vor allem mit den Kosten, der Verfügbarkeit und dem Nebenwirkungsprofil des Medikaments zu tun sowie mit der Annahme, dass die Vorteile von Chlorthalidon einen Klasseneffekt unter den Thiaziden darstellen. Es gibt jedoch kaum direkte Belege dafür, dass HCTZ die Häufigkeit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Hypertonikern verringert. Es gibt einige Hinweise darauf, dass HCTZ eine schlechtere 24-Stunden-Blutdruckkontrolle aufweist als Chlorthalidon. Darüber hinaus änderte die MRFIT-Studie (1990) ihr Protokoll, um Chlorthalidon anstelle von HCTZ einzubeziehen, da ein nicht signifikanter Trend für schlechtere Ergebnisse mit HCTZ festgestellt wurde. Die ACC/AHA-Hypertonie-Leitlinien von 2017 legen nun fest, dass Chlorthalidon das bevorzugte Diuretikum ist.

Leitlinien

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hypertension (2017, angepasst)

• Neue Definitionen für Blutdruckbereiche: Normaler Blutdruck ist <120/<80, erhöhter Blutdruck ist 120-129/<80, HTN im Stadium 1 ist 130-139/80-89, und HTN im Stadium 2 ist ≥140/≥90 mm Hg
• Verwenden Sie blutdrucksenkende Medikamente, wenn eine frühere klinische CVD oder ein 10-Jahres-ASCVD-Risikoscore ≥10% ist und der Blutdruck ≥130/≥80 mm Hg ist (COR I, LOE A für SBP und C-EO für DBP)
• Verwenden Sie blutdrucksenkende Medikamente, wenn keine vorherige klinische CVD vorliegt und der 10-Jahres-ASCVD-Risikoscore <10% beträgt und der Blutdruck ≥140/≥90 mm Hg ist (COR I, LOE C-LD)
• Zur Erstlinientherapie gehören Thiazid-Diuretika (bevorzugt Chlorthalidon), CCBs und ACE-Hemmer oder ARBs (COR I, LOE A)
  • Der anfängliche Einsatz von zwei Erstlinientherapeutika aus verschiedenen Klassen wird empfohlen, wenn HTN im Stadium 2 und der durchschnittliche Blutdruck >20/10 mm Hg über dem Zielwert liegt (COR I, LOE C-EO)
  • Der anfängliche Einsatz eines Erstlinienwirkstoffs ist sinnvoll, wenn HTN im Stadium 1 und der Blutdruck <130/80 mm Hg über dem Zielwert liegt (COR IIa, LOE C-EO)
• Spezifische Empfehlungen für die Bevölkerung:
  • Bei schwarzen Erwachsenen ohne CKD oder HF sollte die Erstbehandlung mit einem Thiazid oder CCB erfolgen (COR I, LOE B-R)
    • Schwarze Erwachsene benötigen wahrscheinlich ≥2 Mittel, um einen Blutdruck <130/90 mm Hg zu erreichen (COR I, LOE C-LD)
  • Alter ≥65
    • in der Gemeinschaft lebend – SBP auf <130 mm Hg behandeln (COR I, LOE A)
    • Hohe Belastung durch Komorbiditäten und begrenzte Lebenserwartung – Patientenpräferenz berücksichtigen und einen teambasierten Ansatz anwenden, um über die Intensität der Blutdrucksenkung und die Auswahl der Antihypertensiva zu entscheiden (COR IIa, LOE C-EO)
  • Stabile KHK – Behandlung bis zum Blutdruckziel <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R für SBP und C-EO für DBP)
    • Bevorzugte Medikamente sind bewährte Betablocker, ACE-Hemmer oder ARBs aus zwingenden Gründen (früherer MI, stabile Angina pectoris), unter Hinzufügung anderer Medikamente einschließlich Dihydropyridin-CCBs (insbesondere bei Angina pectoris; COR I, LOE B-NR), Thiazid-Diuretika und/oder Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten nach Bedarf (COR I, LE B-R für SBP und C-ED für DBP)
  • Vorheriger Schlaganfall oder TIA- Neustart oder Einleitung von Blutdrucksenkern innerhalb weniger Tage nach dem Indexereignis (COR I, LOE A für Neustart; COR I, LOE B-R für Einleitung, wenn Blutdruck >140/90); ein Blutdruckziel <130/80 kann sinnvoll sein (COR IIb, LOE B-R)
    • Wenn keine HTN in der Vorgeschichte vorliegt und der Blutdruck <140/90 ist, ist der Nutzen von Antihypertensiva nicht gut belegt (COR IIb, LOE C-LD)
    • Bei lakunärem Infarkt kann ein Ziel-SBP <130 mm Hg vertretbar sein (COR IIb, LOE B-R)
    • Bevorzugte Wirkstoffe sind Thiaziddiuretika, ACE-Hemmer oder ARB oder eine Kombination aus Thiazid und ACE-Hemmer (COR I, LOE A)
  • CKD – Behandlung auf Blutdruckziel <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R für SBP und C-EO für DBP)
    • Wenn CKD-Stadium ≥III oder Stadium I oder II mit Albuminurie ≥300 mg/Tag oder ≥300 mg/g alb:Creat, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmer (COR IIa, LOE B-R) oder ARB (COR IIb, LOE C-EO) sinnvoll, um das Fortschreiten der Nierenerkrankung zu verlangsamen
    • Bei Nierentransplantation ist es sinnvoll, einen Blutdruck <130/80 mm Hg anzustreben (COR IIa, LOE B-NR für SBP und C-EO für DBP), mit Kalziumantagonisten als Mittel der Wahl, um die GFR und das Nierenüberleben zu verbessern (COR IIa, LOE B-R)
  • DM – Behandlung auf Blutdruckziel <130/80 mm Hg (COR I, LOE B-R für SBP und C-EO für DBP)
    • Jede Erstlinienmedikation ist wirksam (COR I, LOE A), aber erwägen Sie ACE-Hemmer und ARBs bei Albuminurie (COR IIb, LOE B-NR)
  • PAD – Behandeln Sie ähnlich wie Patienten mit HTN und ohne PAD (COR I, LOE B-NR)
  • Erhöhtes Risiko für die Entwicklung von HF – Behandlung bis <130/80 (COR I, LOE B-R für SBP und C-EO für DBP)
  • HFrEF – Behandlung mit zielgerichteter medizinischer Therapie (z.g., bewährte Betablocker, ACE-Hemmer oder ARBs, etc.) mit dem Ziel eines Blutdrucks <130/80 mm Hg (COR I, LOE C-EO)
    • Keine nicht-dihydropyridinischen CCBs verwenden (COR III, LOE B)
  • HFpEF und Volumenüberlastung – Diuretika zur Kontrolle der HTN verwenden (COR I, LOE C-EO)
    • Bei persistierender HTN und kontrollierter Volumenüberlastung ACE-Hemmer oder ARBs und Betablocker einsetzen, um einen SBP <130 mm Hg zu erreichen (COR I, LOE C-LD)

Design

• Multizentrische, doppelblinde, parallele Gruppe, randomisierte kontrollierte Studie
• N=42,418
  • Chlorthalidon (n=15.255)
  • Amlodipin (n=9.048)
  • Lisinopril (n=9.054)
  • Doxazosin (n=9.061)
• Setting: 623 Zentren in den USA, Kanada, Puerto Rico und auf den US-Jungferninseln
• Aufnahme in die Studie: 1994-1998
• Mittleres Follow-up: 4,9 Jahre
• Analyse: Intention-to-treat

Bevölkerung

Einschlusskriterien

• Alter ≥55 Jahre
• Stadium 1 oder 2 HTN mit ≥1 zusätzlichem CV-Risikofaktor:
  • Vorheriger (>6 Monate) MI oder Schlaganfall
  • LVH auf EKG oder Echo
  • T2DM
  • Aktuelles Zigarettenrauchen
  • HDL <35 mg/dL
  • Dokumentation anderer atherosklerotischer CVD

Ausschlusskriterien

• Vorgeschichte einer symptomatischen HF
• LVEF <35%

Baseline-Charakteristika

Aus der Chlorthalidon-Gruppe. Die Gruppen waren ähnlich, außer wenn angegeben.

Demographie:

• Alter: 66,9 Jahre; 57,6% ≥65 Jahre
• Rasse und ethnische Zugehörigkeit:
  • Weiß, nicht-hispanisch: 47.2%
  • Schwarz, nicht-hispanisch: 31,9%
  • Weiß, hispanisch: 12,5%
  • Schwarz, hispanisch: 3,3%
  • Andere: 5,1%
• Frauen: 47,0%
• Bildung: 11,0 Jahre
• Frühere Antihypertensiva: 90,2%

Medizinische Daten:

• Blutdruck: 146/84 mmHg
• Raucher: 21,9%
• Atherosklerotische CVD: 51,8%
  • MI oder CVA: 23,5%
  • Koronare Revaskularisation: 13,0%
  • Andere atherosklerotische CVD: 23,6%
  • ST-Senkung oder TWI: 10,4%
• T2DM: 36,2%
• HDL <35 mg/dL: 11,8%
• LVH durch EKG: 16,2%
• LVH durch Echokardiogramm: 4,6%
• KHK: 26,0% (Chlorthalidon) vs. 24,5% (Amlodipin) vs. 25,3% (Lisinopril), P=0,03
• BMI: 29,2 kg/m2
• Medikation:
  • ASS: 35,6%
  • Frauen unter Östrogenersatz: 17.8%

Interventionen

• Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip Chlorthalidon, Amlodipin oder Lisinopril zugeteilt
• Die Teilnehmer setzten ihre vorherige blutdrucksenkende Medikation fort, bis sie das randomisierte Studienmedikament erhielten, woraufhin sie alle vorherigen Medikamente absetzten
• Zielblutdruck <140/90 mmHg erreicht durch:
  • Schritt 1: Titrierung des zugewiesenen Studienmedikaments
    • 12.5 bis 25 mg/d für Chlorthalidon
    • 2.5 bis 10 mg/d für Amlodipin
    • 10 bis 40 mg/d für Lisinopril
  • Schritt 2: Hinzufügen von zulassungsfreien Wirkstoffen (Atenolol, Clonidin oder Reserpin) oder niedrigen Dosen von zulassungsfreien Arzneimittelklassen der Stufe 1
    • 25 bis 100 mg/d von Atenolol
    • 0.05 bis 0,2 mg/d Reserpin
    • 0,1 bis 0,3 mg BID Clonidin
  • Schritt 3: Zugabe von 25 bis 100 mg BID Hydralazin

Ergebnisse

Vergleiche sind Chlorthalidon vs. Amlodipin vs. Lisinopril. Doxazosin-Arm wurde vorzeitig beendet und nicht in die Analyse einbezogen.

Primäre Ergebnisse

Tödliche KHK oder nicht tödlicher MI nach 6 Jahren 11,5% vs. 11,3% vs. 11,4% (P=NS)

Sekundäre Ergebnisse

Gesamtmortalität 17.3% vs. 16,8% vs. 17,2% (P=NS) Kombinierte KHK (zusammengesetzt aus koronarer Revaskularisation oder Angina pectoris mit Hospitalisierung) 19,9% vs. 19,9% vs. 20,8% (P=NS) Schlaganfall 5,6% vs. 5,4% vs. 6,3% Amlodipin vs. Chlorthalidon: RR 0,93 (95% CI 0,82-1,06; P=0,28) Lisinopril vs. Chlorthalidon: RR 1,15 (95% CI 1,02-1,30; P=0,02) KHK, Schlaganfall, behandelte Angina ohne Krankenhausaufenthalt, HF oder pAVK 30,9% vs. 32% vs. 33,3% Amlodipin vs. Chlorthalidon: RR 1,04 (95% CI 0,99-1,09; P=0,12) Lisinopril vs. Chlorthalidon: RR 1,10 (95% CI 1,05-1,16; P<0,001) ESRD 1,8% vs. 2,1% vs. 1,12% (P=NS) Krebs 9,7% vs. 10,0% vs. 9,9% (P=NS) GI-Blutung 8,8% vs. 8,0% vs. 9.6% (P=NS)

Zusätzliche Endpunkte

Siehe Tabelle 5 auf Seite 2990 für eine vollständige Liste der Komponenten der sekundären Endpunkte.

HF 7,7% vs. 10,2% vs. 8,7% Amlodipin vs. Chlorthalidon: RR 1,38 (95% CI 1,24-1,52; P<0,001) Lisinopril vs. Chlorthalidon: RR 1,19 (95% CI 1,07-1,31; P<0,001) Angina 12,1% vs. 12,6% vs. 13,6% Amlodipin vs. Chlorthalidon: RR 1,02 (95% CI 0,94-1,10; P=0,67) Lisinopril vs. Chlorthalidon: RR 1,11 (95% KI 1,03-1,20; P=0,01) Koronare Revaskularisationen 9,2% vs. 10,0% vs. 10,2% Amlodipin vs. Chlorthalidon: RR 1,09 (95% CI 1,00-1,20; P=0,06) Lisinopril vs. Chlorthalidon: RR 1,10 (95% CI 1,00-1,21; P=0,05)

Untergruppenanalyse

Chlorthalidon vs. Amlodipin Die Ergebnisse waren für alle Untergruppen der Teilnehmer konsistent: Alter, Geschlecht, Rasse, Diabetikerstatus. Lisinopril vs. Chlorthalidon Die Ergebnisse waren für die folgenden Untergruppen von Teilnehmern konsistent: Alter, Geschlecht und Diabetes-Status.

Nebenwirkungen

Angioödem 0,1% vs. <0,1% vs. 0,4% (P<0,001) Hypokaliämie 8,5% vs. 1,9% vs. 0,8% (P<0,001) Nicht-Diabetiker mit Nüchternblutzucker ≥126mg/dl 11,6% vs. 9,8% vs. 8,1% (P<0.001)

Kritikpunkte

• Kein Betablocker-Arm, der damals üblicherweise als Antihypertensivum eingesetzt wurde
• Durch das Step-up-Therapieschema wurden möglicherweise schlecht verträgliche Antihypertensiva in bestimmte Arme eingeführt,
• Ein großer Teil der Teilnehmer litt möglicherweise an salzsensitivem Bluthochdruck, was den Nutzen zugunsten der Diuretika-Gruppe beeinflusst haben könnte

Finanzierung

Unterstützt durch das National Heart, Lung, and Blood Institute mit zusätzlicher Finanzierung durch Pfizer. Medikamente wurden von Pfizer (Amlodipin, Doxazosin), AstraZeneca (Atenolol, Lisinopril) und Bristol-Myers Squibb (Pravastatin) zur Verfügung gestellt.

Weiter lesen

1. Ernst ME, et al. „Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure.“ Hypertension (2006)47;3:352-358.
2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. „Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial.“ Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
3. Whelton PK et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2017. :.
4. Yarows SA & Langfristige kardiovaskuläre Folgen von Diuretika vs. Kalziumkanalblockern vs. Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern. JAMA 2003. 289:2068-9; author reply 2069-70.
5. Houghton JL & Langfristige kardiovaskuläre Folgen von Diuretika vs. Kalziumkanalblockern vs. Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern. JAMA 2003. 289:2066; author reply 2069-70.